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背景我国肝癌新发病例占全球肝癌总发病例数的45.3%,死亡病例占全球的47.1%。我国肝癌疾病负担特别是经济负担依然沉重。肝癌筛查以高危人群为对象,以便进行合理的早期干预,降低肝癌死亡率,改善患者生命质量。我国超过80%的肝癌患者合并感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV,乙肝）,即慢性乙肝（chronic hepatitis B,CHB）相关肝癌,其中CHB相关肝硬化（下文简称为CHB肝硬化）患者的肝癌发病率高达3%-8%,是我国肝癌的首要病因。因此,对CHB肝硬化患者制定有效的筛查策略是减轻我国肝癌疾病负担的关键手段。肝癌筛查措施除了常用的影像学检查,如超声、计算机断层扫描技术（computerized tomography,CT）和磁共振成像技术（magnetic resonance imaging,MRI）以及甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）以外,本课题组长期致力于肿瘤相关抗原自身抗体（anti-tumor associated antigen autoantibody,TAAb）用于肝癌筛查和诊断应用价值的研究。对肝癌筛查策略的评价除了筛查措施的准确性、人群接受度筛查成本等关键因素之外,筛查策略的成本效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）结果是至关重要的。肝癌筛查经济学评价的目的在于为有限的医疗资源和财政资源的分配提供科学依据以及对在临床开展CHB肝硬化患者肝癌筛查和管理工作提供依据。评价对CHB肝硬化患者进行肝癌筛查成本效果价值时,不仅需要关注抗病毒治疗作为一种预防癌症的方法带来的益处,也不可忽视抗病毒治疗药物成本对其经济学价值的限制。医疗卫生相关成本效果分析指南推荐的质量调整生命年（Quality Adjusted Life Years,QALYs）为最终的效果评价指标,但现有的CHB相关疾病患者健康效用值数据尚不能满足本研究CEA的需求。因此,本研究在评价各种肝癌筛查策略经济学价值之前,还需要测量CHB相关疾病患者的健康效用值。目的在多个临床中心的CHB相关疾病患者开展问卷调查,基于我国人群偏好的6维健康状况简表（Short Form-Six Dimension,SF-6D）健康效用值积分体系计算健康效用值;构建符合我国国情的CHB肝硬化患者肝癌筛查的马尔科夫模型;从经济学角度探索对CHB肝硬化患者进行肝癌筛查的最优策略,同时评估抗病毒治疗对肝癌筛查策略经济学价值的影响;探讨TAAb用于肝癌筛查的经济学价值。方法1.乙肝相关性疾病患者健康效用值的测量方法采用时间阶段整群抽样法,在北京市、河南省郑州市三个肝病临床中心,采用健康相关生命质量36简表第二版中文版（Short Form 36 Health Survey version 2,SF-36v2）和个人信息问卷,对CHB相关疾病患者（包括CHB无并发症患者、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化、肝癌）进行问卷调查,根据中国常模数据计算各诊断分型患者的生命质量,使用我国人群偏好的SF-6D健康效用值积分体系计算健康效用值,采用非参数检验的Kruskal-Wallis秩和检验比较组间差异。采用多元线性回归分析方法,进行CHB相关疾病患者生命质量的影响因素的多因素分析。2.乙肝相关肝硬化患者肝癌筛查的马尔科夫模型的构建根据马尔科夫链基本原理,充分考虑我国CHB肝硬化患者抗病毒治疗和筛查依从性等肝癌防治实际,依据CHB相关疾病自然转归史和巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC）系统,构建肝癌筛查的马尔科夫模型。制定模型运转条件并且采用文献分析法、专家咨询法、专项调查法等进行模型参数的收集。采用TreeAge Pro 2020完成模型的构建、运行和验证。3.乙肝相关肝硬化患者肝癌筛查成本效果分析方法及策略优化方法以40岁CHB肝硬化患者为模拟对象,充分考虑进行抗病毒治疗情况,采用Tree Age Pro 2020软件模拟3种CHB肝硬化患者筛查队列,分别为接受抗病毒治疗的CHB肝硬化患者队列（队列A）、不接受抗病毒治疗的CHB肝硬化患者队列（队列B）和80%的CHB肝硬化患者接受抗病毒治疗20%的患者不接受抗病毒治疗（队列C）。同时构建肝癌筛查的决策分析马尔科夫模型,筛查措施分别为超声、超声联合AFP（下文简写为超声+AFP）、CT和MRI,筛查频率为每半年一次或每年一次,共8种筛查策略。以我国2019年3倍人均GDP为支付意愿,确定不同模拟队列肝癌筛查的最优策略。并进行对筛查人群的年龄、筛查措施的灵敏度和特异度、成本、效用值等重要参数进行一维敏感性分析和概率敏感性分析以及绘制成本效果可接受曲线,评价主要参数对模型稳定性的影响。4.肿瘤相关抗原自身抗体用于肝癌筛查的成本效果分析方法以40岁CHB肝硬化患者为模拟对象,构建肝癌早期筛查的决策分析马尔科夫模型。本文以指南推荐的每半年一次肝脏超声联合AFP（超声+AFP）为对照策略,单独TAAb筛查或TAAb与AFP联合（TAAb+AFP）两种筛作为研究策略,设置模型运转10年、运转30年和运转至99.9%的人群死亡三种终止条件。以我国2019年3倍人均GDP和发达国家阈值（5万美元）为支付意愿评价基线分析结果,确定不同模型终止条件下的TAAb用于肝癌筛查的成本效果价值。并进行一维敏感性分析,概率敏感性分析以及绘制成本效果可接受曲线评价主要参数对模型稳定性的影响。结果1.CHB相关疾病患者生命质量和健康效用值测量结果本次最终共收集有效问卷1071份,平均年龄为42.49岁。其中CHB无并发症患者639例、代偿期肝硬化患者125例、失代偿期肝硬化患者85例和肝癌患者患者222例。CHB无并发症,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化和肝癌的健康效用值的（?）（S）分别为0.796（0.132）、0.752（0.189）、0.664（0.203）和0.562（0.258）。BCLC（0/A）、BCLC（B）和BCLC（C/D）各期健康效用值的（?）（S）分别为0.580（0.267）、0.555（0.247）和0.513（0.262）。在CHB无并发症阶段,患者生理相关HRQoL未下降,而心理相关HRQoL明显下降。随着疾病进展,患者的生理总评得分比心理总评得分的下降幅度更大。2.CHB肝硬化患者肝癌筛查的马尔科夫模型构建结果本研究构建的CHB肝硬化患者肝癌筛查的马尔科夫模型有5类,分别为:CHB肝硬化患者疾病自然转归的马尔科夫模型,CHB肝硬化患者不接受抗病毒治疗且不进行肝癌筛查的马尔科夫模型,CHB肝硬化患者不接受抗病毒治疗进行肝癌筛查的马尔科夫模型,CHB肝硬化患者接受抗病毒治疗不进行肝癌筛查的马尔科夫模型和CHB肝硬化患者接受抗病毒治疗且进行肝癌筛查的马尔科夫模型。模型效度检验结果为抗病毒治疗的CHB肝硬化患者中第2-5年的肝癌累积发病率实际值和预测值拟合优度分别为0.994和0.969,提示模型稳定可靠。3.CHB肝硬化患者肝癌筛查成本效果分析及策略优化结果对我国进行抗病毒治疗的40岁CHB肝硬化患者队列,每半年超声+AFP策略具成本效果价值,其成本效果比33683元/QALY;不进行抗病毒治疗的CHB肝硬化患者队列进行肝癌筛查时,每半年CT筛查策略的成本效果比为25524元/QALY,最具有成本效果价值;对于80%患者进行抗病毒治疗队列,每半年超声+AFP筛查策略为最优策略,成本效果比为32339元/QALY。敏感性分析结果表明,经济学评价结果可靠,当支付意愿为3倍人均GDP时,上述三种优势策略具有成本效果价值的概率分别为96.6%、69.9%和89.1%。4.肿瘤相关抗原自身抗体用于肝癌筛查的成本效果分析结果对我国40岁CHB肝硬化患者进行肝癌筛查时,与超声+AFP相比,采用TAAb+AFP策略不同模型运转终止条件（运转10年、运转30年、运转至99.9%的人群死亡）下的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）分别为1356548元/QALYs、203207元/QALYs、144548元/QALYs,具有成本效果价值;而单独TAAb策略不具成本效果价值。敏感性分析结果表明,TAAb筛查成本参数最为敏感,TAAb+AFP策略的经济学评价结果稳定可靠。当支付意愿阈值为3倍的人均GDP时,该策略在不同终止条件下具有成本效果的概率分别为47.5%、72.7%和78.5%。结论1.本研究健康效用值的结果不仅为本研究提供重要参数,还可以为CHB相关疾病或肝癌相关的成本效果分析提供重要的数据支持。减缓慢性乙肝相关疾病的进展,同时在CHB相关疾病早期阶段提供心理支持可以帮助患者保持更好的生命质量。2.本研究构建的CHB肝硬化患者肝癌筛查的马尔科夫模型模拟结果可信,可以满足我国CHB肝硬化患者肝癌筛查策略经济学评价的需要。3.对于40岁以上不进行抗病毒治疗的CHB肝硬化患者人群,每半年CT筛查策略为最优策略;CHB肝硬化患者人群抗病毒治疗依从性越高,每半年超声联合AFP筛查策略的成本效果越好。抗病毒治疗作为预防肝癌的手段之一,对肝癌筛查策略的成本效果价值的影响不可忽视。4.TAAb联合AFP策略作为我国40岁CHB肝硬化患者肝癌早期筛查方法,具有成本效果价值,该策略与我国现阶段经济社会发展水平相适应,可进行临床推广。