【摘 要】
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目的:研究并验证特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonaditropic hypogonadism,IHH）新的致病基因SEMA4D基因,以及该基因的一个功能损害性突变位点（p.Ala515Val）,明确SEMA4D蛋白通过SEMA4D/Plexin B1/Met/Rnd1/RhoA/Raf/MAPK信号通路调控GnRH神经元迁移功能。扩大中国男性IHH患者致病基
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目的:研究并验证特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonaditropic hypogonadism,IHH）新的致病基因SEMA4D基因,以及该基因的一个功能损害性突变位点（p.Ala515Val）,明确SEMA4D蛋白通过SEMA4D/Plexin B1/Met/Rnd1/RhoA/Raf/MAPK信号通路调控GnRH神经元迁移功能。扩大中国男性IHH患者致病基因谱,为IHH的基因诊断以及个性化治疗提供理论依据。方法:对经过靶基因测序发现的SEMA4D基因突变位点进行生物信息学分析、三维结构分析、体外功能试验,验证SEMA4D基因调节GN11细胞迁移的机制,构建Sema4D基因敲除小鼠模型,在体内研究Sema4D基因敲除对GnRH神经元迁移以及小鼠血清睾酮水平、生殖系统发育、精子质量的影响。结果:通过Sanger测序我们验证了SEMA4D基因的三个错义突变位点,其中一个为纯合突变（p.Ala515Val）。经过生物信息学分析,蛋白三维结构分析以及体外功能实验,结果证明该纯合突变为一功能损害性突变。通过体外功能试验以及机制研究,我们确定了SEMA4D蛋白通过SEMA4D/Plexin B1/Met/Rnd1/RhoA/Raf/MAPK信号通路促进GnRH神经元的迁移功能。最后通过构建Sema4D基因敲除小鼠模型,我们发现Sema4D基因敲除可以减少迁移到下丘脑的GnRH神经元数量,但成年小鼠的血清睾酮水平、生殖系统发育以及精子质量无明显异常。结论:通过此项研究,我们发现并初步验证IHH的一个新的致病基因SEMA4D,以及该基因的一个致病性突变位点SEMA4D-Ala515Val。验证了SEMA4D促进GnRH神经元迁移的机制。扩大了IHH致病基因谱,为IHH的基因诊断及个性化治疗提供理论依据。
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