目的:探寻特发性矮小（ISS）儿童拷贝数变异（CNV）病因及与矮小相关的新基因;明确ARID1B基因与体格生长的相关性;探索ARID1B突变通过Wnt/β-catenin信号通路导致矮小的分子机制。方法:采用定制的Agilent全基因组矮小微阵列检测119例ISS儿童的CNV。根据CNV分析原则,分析CNV的致病性,并用q PCR验证CNV。查阅文献分析可能致病CNV中与矮小相关的基因。通过收集临床检测中发现的ARID1B突变病例及Pub Med数据库中已报道的病例,汇总ARID1B突变病例资料,统计分析遗传信息、身高（身长）、体重和头围的分布情况。采用胚胎注射吗啡代寡核苷酸方法构建arid1b knockdown斑马鱼模型,观察斑马鱼胚胎表型。采用免疫共沉淀检验ARID1B新突变p.Q611X对蛋白功能的影响。利用CRISPR/Cas9技术构建小鼠软骨祖细胞ATDC5的Arid1b knockout模型。在HEK293T及Arid1b knockout的ATDC5细胞中,通过q RT-PCR和Western blotting检测BAF复合物的BRG1亚基、Wnt/β-catenin信号通路的β-catenin及下游靶基因AXIN2和LEF1、软骨细胞发育相关基因COL2A1和SOX9的表达情况,从而研究ARID1B突变对Wnt/β-catenin通路及软骨细胞发育的影响。结果:在119例ISS儿童中,3例患者携带致病CNV,2例患者携带可能致病CNV,涉及22q11.21缺失和4q11-q13、4q12、Yp11.32-p11.2重复。TMEM165、POLR2B及PDGFRA的基因重复可能与矮小相关。矮小微阵列的诊断率为2.5%。收集到93例ARID1B突变病例资料,包括1例临床检测患者和92例已报道病例。在这些患者中,共有82种突变,以杂合无义突变（31.7%）和移码突变（57.3%）为主,98.7%患者为自发突变。患者出生时及生后头围无明显异常。出生体重及身长低于人群平均值的患者分别占72.8%和67.7%,提示ARID1B基因突变可能引起宫内生长迟缓。对于出生后身高,48.8%患者处于矮小水平,89.3%低于人群平均值,身高分布显著偏向矮小。随着年龄增长,矮小患者比例也在增加。arid1b knockdown斑马鱼胚胎出现了体长短、背腹轴背部化、心包水肿和小眼等畸形。突变型ARID1B无法与BRG1结合构建完整的BAF复合物,提示p.Q611X为功能丧失性突变。ARID1B对BRG1和β-catenin的表达无影响。在HEK293T细胞中,过表达野生型ARID1B抑制AXIN2和LEF1 m RNA表达,而突变型ARID1B促进表达,提示ARID1B突变激活Wnt/β-catenin通路,这在Arid1b knockout的ATDC5细胞中得到验证。同时,Arid1b knockout引起Wnt/β-catenin通路相关的软骨细胞发育基因Col2a1转录下调、Sox9表达上调。结论:CNV是ISS遗传病因的重要组成部分。ARID1B基因突变影响体格生长。ARID1B基因突变可能通过异常激活Wnt/β-catenin信号通路导致矮小。