目的:随着核技术应用的不断发展,接受核辐射的几率也不断增加。辐射可引起多种类型的急、慢性放射病。小肠组织对射线极为敏感,放射性肠损伤是接受放疗的患者的副作用之一,严重影响患者的生存质量,并且目前尚无有效治疗药物。本课题拟通过合成新型化合物XH-103,并开展其对小鼠肠道辐射损伤的防护效应及机制研究。方法:以天然抗氧化剂槲皮素作为先导化合物并改变其分子结构,将氨基硫醇类似物通过接头与之结合,从而分别保持氨基硫醇的功效和天然抗氧化剂的安全性,合成了新型化合物XH-103。将C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组、照射组和XH-103照射给药组,照射前1h灌胃给予对照组和照射组小鼠相应溶剂,照射给药组小鼠灌胃给予XH-103化合物(100 mg/kg,200 mg/kg,400 mg/kg),随后9.0Gy对照组给予假照射,观察小鼠15天平均生存天数和生存率。随后小鼠进行11.OGyy射线全身照射,XH-103剂量为200mg/kg,观察小鼠15天平均生存天数和生存率。9.0Gy γ射线照射后3天处死小鼠,观察XH-103对照射后小鼠心脏、脾脏、肝脏、胸腺等脏器指数的影响。肝脏组织石蜡切片进行H&E染色。肝脏组织匀浆,检测GSH、MDA、SOD等的表达情况。取十二指肠、空肠和回肠,进行H&E染色,统计小肠隐窝数量,并观察小肠隐窝-绒毛组织结构;通过免疫组化观察小肠组织中Villi、Lgr5、Ki67和Lysozyme等蛋白的表达;TUNEL染色观察小肠隐窝细胞的凋亡,并通过免疫荧光研究凋亡相关蛋白caspase-8和caspase-9的表达;通过免疫荧光检测小肠组织中γH2AX和P53蛋白的表达;Western blot方法检测Bax蛋白的表达。组间比较均采用LSD-t检验进行统计学分析。结果:9.0Gy生存率实验中,照射组和照射给药组小鼠的平均生存天数分别为4.9d和6.3d,9.2d,7.7d(P<0.05),照射给药组的生存率均高于照射组(P<0.005)。11.OGy生存率实验中,照射组和照射给药组小鼠的平均生存天数分别为4.0d和6.0d(P<0.05),照射给药组小鼠生存率高于照射组(P<0.05)。9.0Gy照射后3d取材,照射给药组脏器系数均高于照射组,其中胸腺系数差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,照射组肝脏损伤包括肝小叶结构不清,肝细胞排列紊乱,肝窦狭窄和肝细胞肿大,XH-103对肝脏损伤有一定缓解。与照射组相比,照射给药组肝组织GSH含量升高,MDA水平降低(均P<0.05)。与对照组相比,照射组小肠组织结构明显损伤,隐窝数减少,绒毛长度变短,与照射组相比,XH-103照射给药组小鼠的小肠结构得到明显改善,隐窝数目增加,绒毛长度变长(P<0.05)。与照射组相比,XH-103照射给药组小鼠的小肠隐窝Lgr5干细胞数量减少,Ki67阳性细胞的数量增多,Paneth细胞的数量增多,p53表达下降,凋亡数量下降,以上均具有显著性差异(p<0.05)。结论:结果表明新型化合物XH-103能提高小鼠生存率。XH-103可有效抑制辐射引起的小鼠小肠隐窝细胞凋亡,提高小鼠隐窝细胞增殖分化能力,进一步研究发现XH-103可降低caspase8,caspase9,Bax等凋亡蛋白的表达,减轻DNA损伤,降低p53的表达。总之,新型化合物XH-103可能通过抑制p53通路和DNA损伤对小鼠肠道辐射损伤产生防护作用。