血小板的活化参与生理性止血和病理性血栓形成过程,并在其中扮演了至关重要的角色。深入研究血小板活化时所调控的分子机制,阐述凝血障碍性疾病或血栓性疾病的发病机理,可以为临床上该类疾病提供治疗新靶点以及思路。血栓形成过程主要分为以下三个阶段:血小板的初始粘附、血小板的聚集以及血栓的增长和稳定形成。整合素αIIbβ3是控制血小板的聚集、分泌以及血栓稳定形成的中心分子,它能通过质膜双向传递活化的分子信号。因此,阐明整合素αIIbβ3的调控机理是了解血小板生理活化过程和血栓性疾病的关键。血小板受到刺激剂的激活会传递由内向外（inside-out）信号,使得整合素αIIbβ3活化、构象发生改变并提高了其与配体的亲和力,从而促进血小板的粘附和聚集;而其配体纤维蛋白原与整合素αIIbβ3结合后进一步传递由外向内（outside-in）信号,调控血小板的铺展、血块收缩和血栓的稳定形成。血小板αIIbβ3信号通路是通过整合素β亚基的细胞质结构域与不同分子结合来调控的,例如整合素激活剂talin、kindlin,以及抑制整合素活化的filamin A等等,目前对于大多数整合素结合蛋白是如何动态调控αIIbβ3信号传递仍是未知的。Migfilin是一个广泛表达于细胞骨架的蛋白,它主要参与调控了细胞的形态、运动以及分化等过程。Migfilin也曾经被报道可以与filamin A发生强烈的相互作用,从而竞争性地将filamin A从β3尾部解离,促进talin-β3的结合以及整合素的活化。然而在体内过程中,migfilin对于血栓形成的作用以及整合素活化过程中蛋白间的动态调节作用尚未清楚。因此我们假设:migfilin可以通过影响整合素αIIbβ3的作用来促进血小板的活化以及血栓形成。本研究利用了全身性敲除migfilin的小鼠,首次研究了在体内migfilin对于血小板活化的功能,止血以及血栓形成的作用。主要研究结果有以下几点:（1）在断尾和体内血栓实验中观察到migfilin的缺失使小鼠的止血与凝血功能受损。（2）体外条件下,通过全血微灌流实验,发现migfilin-/-血小板在动脉流速的剪切应力下,胶原表面形成的粘附面积明显减小且血栓稳定性显著下降。（3）Migfilin的缺失会抑制血小板ADP的分泌,并导致血小板聚集能力下降。（4）在血小板整合素αIIbβ3双向信号传导过程中,migfilin-/-血小板的功能缺陷主要由受损的outside-in信号导致而不是inside-out信号导致。（5）此外我们合成了含有filamin A结合序列的migfilin肽段,能够透膜进入血小板内发挥作用,肽段的加入可以弥补migfilin缺失所造成的血小板功能和信号缺陷。（6）在分子机制研究方面,我们发现migfilin的存在阻止了filamin A过早结合回β3尾部,migfilin的缺失会导致αIIbβ3介导的outside-in信号传导的阻滞以及下游信号分子磷酸化水平的下降。综上所述,migfilin可以通过影响整合素αIIbβ3介导的outside-in信号促进体内血小板的活化以及止血和血栓形成过程。