生物体内的细胞每天都由于各种内外环境因素而遭受着DNA损伤。未能被及时修复的DNA损伤积累会造成基因组不稳定性,最终导致疾病发生。DNA双链断裂（DNA double-strand break,DSB）是一类对生物体危害严重的DNA损伤形式。细胞内主要存在两种DSB修复方式,分别是非同源末端连接（Non-homologous end joining,NHEJ）和同源重组（Homologous recombination,HR）。NHEJ是一种易出错但是非常高效的修复方式,该方式主要利用DNA连接酶将DSB位点处的断口直接连接在一起,从而实现对DNA损伤的修复。不同于NHEJ,HR是一种高保真的修复方式。HR发生的前提是在DSB缺口处发生DNA的末端切割。在DNA末端切割之后,DNA的3’端会形成裸露的单链DNA（Single-stranded DNA,ss DNA）。裸露的3’端ss DNA会被单链DNA结合蛋白复合体RPA包裹,随后由重组酶RAD51取代RPA与3’端ss DNA结合,从而介导后续的链侵袭,DNA新链的合成与连接等事件的发生,最终完成HR修复。NHEJ修复贯穿整个细胞周期,而HR修复主要发生在S/G2期。细胞在对DSB修复方式的选择上存在着调控机制,即在一系列蛋白的作用下,细胞可以选择利用NHEJ或HR修复途径对DSB进行修复。BRCA1（Breast cancer susceptibility gene 1）是HR修复途径中的关键蛋白,在HR修复中它主要发挥了三方面的作用:一是参与DSB修复途径选择调控,在DSB位点与负责DNA末端保护的蛋白53BP1及其结合蛋白发生拮抗作用,移除DNA末端保护并促进DNA末端切割,从而使DSB修复方式向HR途径进行。二是通过与PALB2结合,将PALB2/BRCA2/RAD51复合体带至DSB位点,介导重组酶RAD51在3’端ss DNA上的装配。三是通过与RAD51直接结合,促进RAD51介导的链侵袭反应。缺失BRCA1会导致HR修复缺陷,造成基因组不稳定性。在人类中,BRCA1突变与家族性乳腺癌和卵巢癌发生有着密切的联系。除此之外,HR在胚胎发育中也发挥了重要作用。在小鼠中,因BRCA1缺失而引起的HR缺陷会导致胚胎无法正常存活。早些年的研究表明,敲除53BP1可以通过促进DSB修复途径向HR进行从而恢复HR修复拯救BRCA1等位基因突变小鼠的胚胎致死。然而,这些小鼠体内携带的BRCA1突变体蛋白还保留着绝大部分BRCA1的功能结构域,并非真正意义上的BRCA1完全敲除小鼠。因此,研究53BP1缺失能否拯救BRCA1完全敲除小鼠的胚胎致死和HR修复缺陷就变得尤为重要。为了探索53BP1缺失是否能够拯救BRCA1完全敲除小鼠的胚胎发育障碍和HR修复缺陷,我们选择BRCA1等位基因完全敲除小鼠作为实验对象,并通过经典的遗传学手段获得了BRCA1-53BP1双敲除（Double knockout,DKO）小鼠。我们对BRCA1-53BP1 DKO小鼠展开研究后发现,缺失53BP1可以部分拯救BRCA1完全敲除小鼠的胚胎致死,然而,在BRCA1-53BP1 DKO小鼠体内仍然存在着显著的HR修复缺陷。另外,在BRCA1-53BP1 DKO细胞内一种不常用且易引入突变的DSB修复方式微同源介导的末端连接（Microhomology-mediated end joining,MMEJ）的活性上升。除此之外,由于积累的DNA损伤无法被有效修复,细胞内产生了严重的基因组不稳定性,出生后的BRCA1-53BP1 DKO小鼠均会因发生胸腺淋巴瘤而死亡。综上所述,我们的研究结果表明敲除53BP1在未能挽救HR相关缺陷的情况下,能够部分拯救BRCA1完全缺失小鼠的胚胎致死情况。MMEJ修复途径的活性增强可能帮助了部分BRCA1-53BP1双敲除小鼠在胚胎发育时期绕过胚胎死亡。然而,出生后的小鼠体内存在严重的HR缺陷,并且产生了基因组不稳定性,最终导致肿瘤发生。我们的研究也提示了,53BP1缺失与BRCA1沉默表达的肿瘤发生发展存在着一定地正相关性。