【摘 要】
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炎症小体作为天然免疫系统的重要组成部分,能够识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）,其活化对于机体发挥免疫功能至关重要。胆固醇代谢作为脂质代谢中的重要环节,参与到机体的各种反应中,但是胆固醇合成在炎症小体活化中的作用
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炎症小体作为天然免疫系统的重要组成部分,能够识别病原相关的分子模式（pathogen associated molecular patterns,PAMPs）和损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）,其活化对于机体发挥免疫功能至关重要。胆固醇代谢作为脂质代谢中的重要环节,参与到机体的各种反应中,但是胆固醇合成在炎症小体活化中的作用和机制目前尚不清楚。本研究表明,胆固醇合成的重要调节蛋白SCAP（SREBP cleavage-activating protein）-SREBP2（sterol regulatory element-binding protein 2）复合物参与到巨噬细胞NLRP3（Nod-Like Receptor family pyrin domain containing 3）炎症小体的活化过程中。各实验结果提示,NLRP3炎症小体的活化过程中伴随着SREBP2的切割成熟。同时,NLRP3实现最佳活化状态需要SCAP-SREBP2的参与及其从内质网到高尔基体的转位,并且这个过程不是依赖于SREBP2介导的胆固醇合成,而是依赖于SCAP的伴侣作用。机制上,NLRP3会和SCAP、SREBP2形成一个三聚体,SCAP作为伴侣蛋白,伴随SREBP2和NLRP3共同转位至高尔基体。而后,一方面SREBP2在高尔基体上切割成熟并入核启动胆固醇合成代谢相关基因的转录,另一方面,SCAP伴随着NLRP3与线粒体靠近,随后完成炎症小体组装并活化。在小鼠体内,抑制SCAP-SREBP2能够显著降低细菌脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）诱导的腹腔炎模型中NLRP3炎症小体活化水平,血清里炎症因子IL-1β（Interleukin-1 beta）和IL-18（Interleukin18）显著下降,炎症反应得到缓解。综上所述,本研究揭示了胆固醇合成代谢通路对巨噬细胞炎症小体活化的影响,提出SCAP-SREBP2除了参与胆固醇合成以外,同时也参与到NLRP3炎症小体的活化中,为免疫-代谢的交互影响提供了新的见解,也为NLRP3炎症小体相关的免疫代谢疾病的治疗开辟了新的思路。
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