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研究背景及目的原发性肝癌(PHC)在世界范围内是最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第五位和第四位,是死亡率最高的恶性肿瘤之一,每年有近一半的新发及死亡病例发生在中国。原发性肝癌以肝细胞肝癌(HCC)最为常见,治疗方式以手术切除为主,虽然近年来放化疗以及分子靶向治疗等综合治疗取得长足进展,但综合其各临床分期的5年生存率仍然很低。无论是在欧美国家还是在我国,HCC仍然被认为是预后较差的恶性肿瘤,这与其恶性程度高、早期易发生浸润转移有关。发病早期患者症状常隐匿易被忽视,直至进展至中晚期时方确诊,失去了早期发现并治疗的机会。因此,寻找一种有效、简单的筛查手段,使其成为高危人群的筛选指标,可以做到早发现、早诊断和早治疗,为HCC的鉴别诊断、组织分级、预后判断以及临床诊疗计划的合理制定提供依据,从而达到改善HCC患者预后的目的。随着免疫组织化学技术(IHC)在病理学诊断中的快速发展及广泛应用,各种免疫组化的标志物广泛出现,对恶性肿瘤精准诊断及治疗的帮助越来越大。目前,GPC-3是将HCC与肝脏良性病变、肝内胆管细胞癌、转移癌等非HCC性肝脏疾病进行鉴别诊断的最可靠的肿瘤标志物之一,而Ki-67是一种核抗原,由于只存在于增殖期细胞之中,所以其表达能间接的反映出增殖细胞的数量,可用于推测肿瘤的恶性程度。本研究拟探讨HCC组织中GPC-3和Ki-67指数与肿瘤组织分化之间的关系,以及GPC-3表达与Ki-67增殖指数之间的相关性,以期更全面地了解肝癌的增殖活性,更准确地评估患者的预后,为HCC的诊断、治疗方案的制定提供依据。方法收集2014年1月至2018年7月在山东省立医院经手术病理或经穿刺活检病理证实的原发性肝细胞肝癌患者资料共404例,收入标准:术后病理证实为肝细胞肝癌,手术或穿刺之前未接受任何抗肿瘤治疗,收集其术前十天以内的临床资料,如谷草转氨酶、谷丙转氨酶、AFP、乙肝五项等,如果肝内肿瘤多发,取其最大病灶作为研究对象,根据肝癌Edmondson-Steiner病理分级法,将肿瘤组织的分化程度分为高分化、中分化、低分化、未分化四级,当同一患者的肿瘤组织呈现两种及以上不同病理分化程度时,则以较低分化为准,如高-中分化时记为中分化,中-低分化记为低分化。采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料采用t检验比较组间差异,不同分层之间GPC-3、Ki-67表达差异采用χ2检验分析,Ki-67与血清AFP水平、病灶最大直径的相关性分析采用Spearman相关检验,Ki-67表达和各病理分级的关联采用关联分析。P<0.05时认定为有统计学差异。结果共有404例符合入组标准的患者,其中GPC-3表达阳性者308例,阴性者96例,GPC-3在HCC中的阳性率为76.2%。GPC-3阳性率在高分化肿瘤中表达最低,而在中低分化和未分化肝细胞肝癌中表达则明显增高。GPC-3阳性率在不同发病年龄、病理分化程度、血浆AFP水平等临床病理特征之间存在着统计学差异(P<0.05)。Ki-67增殖指数为(23.9±1 8)%(最低值为1%,最高值为90%)。Ki-67指数高低与肿瘤组织的分化程度、病灶最大直径、AFP水平之间存在着显著的相关性(P<0.05),而与性别、年龄、病灶部位、乙肝感染模式、AST、ALT、总胆红素、白蛋白等临床病理特征之间则无明显相关性(P>0.05)。关联分析显示肝细胞肝癌的病理分化程度与Ki-67指数具有显著的相关性,肿瘤分化程度越低,Ki-67指数越高。采用t检验对GPC-3阳性组与阴性组的Ki-67指数分布进行分析,GPC-3阳性组Ki-67增殖指数为(25.96±17.65)%,阴性组Ki-67则为(17.46±17.70)%,两者之间存在着显著的统计学差异(P<0.01),即相比较于GPC-3表达阴性的HCC患者,GPC-3表达阳性者的肿瘤增殖指数Ki-67更高。结论1.肝细胞肝癌GPC-3表达与肿瘤病理分化程度相关,分化良好肝细胞肝癌GPC-3的阳性率明显低于分化差的患者。2.不同分化肝细胞肝癌患者的Ki-67指数明显不同,具有统计学意义,Ki-67指数与肝细胞肝癌的病理分化程度呈负相关。3.GPC-3表达与Ki-67指数呈正相关,即GPC-3阳性者的肿瘤增殖指数Ki-67表达更高。由于GPC-3只在肝细胞肝癌组织内呈高特异性表达,故针对GPC-3的靶向治疗将有可能成为研究的热点。