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第一部分 探究影响左室射血分数保留的心力衰竭患者起搏器升级术后预后的因素——回顾性研究研究背景及目的:缓慢型心律失常,例如房室传导阻滞、窦房结功能异常的患者,传统的右室起搏器（pacemaker,PM）对于预防复发性晕厥、提高患者生存率起着至关重要的作用。随着电生理及起搏器技术的日益完善,临床上接受右室起搏器（right ventricular pacing,Rvp）治疗的患者逐渐增加。然而长时程的Rvp又会造成部分患者左心室收缩功能受损（left ventricular systolic dysfunction,LVSD）,同时 PM介导的心肌电、机械不同步还会增加患者死亡风险,因此这部分患者在病程发展过程中往往需要接受PM升级至心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy,CRT）。在 2016 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology,ESC）急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南中指出,已经植入了心室起搏器械的有左室射血功能下降的心衰患者（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）,应考虑升级至CRT（Ⅱb B）。但是在临床工作中我们发现,部分右室PM植入的患者在升级至CRT时并未完全遵从这一指南推荐,但仍然取得了良好的预防及治疗效果。因此,本研究旨在通过对射血分数保留的心力衰竭患者（heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF）,起搏器升级前的临床特征及对患者术后心脏功能的影响因素进行分析,探究长期Rvp后出现心力衰竭症状的HFpEF患者升级至CRT的最佳时机。研究方法:本研究纳入了 2010年1月至2017年12月这8年间,在浙江大学医学院附属第一医院心内科全部169名接受右室起搏器更换、34名首次在我院接受心脏再同步化治疗（CRT-P和/或CRT-D）以及87名起搏器升级的患者。从电子病历系统中记录患者临床特征、术前实验室及辅助检查、出院及长期随访结果。利用独立样本T检验或曼-惠特尼U检验比较起搏器升级患者与长期右室起搏患者及首次CRT植入（de novo CRT implantation）患者间的基本特征差异,并利用Kaplan-Meier生存曲线绘制总死亡率或心衰再入院率曲线,并通过log-rank检验组间差异。利用相关样本T检验或秩和检验分析起搏器升级患者的预后,最后采用多因素Logistic回归分析筛选影响HFpEF患者起搏器升级术后患者心脏功能预后的独立危险因素。结果:比较起搏器升级组与长期Rvp组术前资料,升级组患者具有更高的女性占比（52.9%vs 38.5%,P=0.019）;基础疾病,尤其是与心脏功能密切相关的疾病患病率（高血压 3 级:27.6%vs 15.4%,心房颤动:69.0%vs 30.8%,COPD:4.6%vs 0.6%）更高,差异具有统计学意义（P<0.05）;心脏损伤及心力衰竭各项实验室指标更高（TNI:.0.056±0.124 vs 0.012±0.026,NT-proBNP:469.85±884.06 vs 191.10±310.66）,差异均具有统计学意义（P<0.05）。与长期Rvp组患者相较,起搏器升级组患者 NYHA 等级更高（NYHA Ⅲ-ⅣV:83.9%vs 16.1%,P=0.000）、心电图 QRS 波更宽（152.02±35.40 vs 113.79±34.80,P=0.000）、左心室机械功能受损（LVEF:54.50±13.42 vs 64.98±7.10,P=0.000）;左心房、左心室明显扩张（左心房:5.79±8.08 vs 4.11 ±0.87,左室内径:5.34±0.95 vs 4.98±0.56）,差异具有统计学意义（P<0.05）;肺动脉压力升高（PASP:41.62±12.32 vs 37.26±8.95,P=0.027）,瓣膜反流严重（三尖瓣重度反流:33.3%vs 4.7,二尖瓣重度反流:11.5%vs 0.6）,差异均具有统计学意义（P<0.05）。升级组患者对起搏器升级为CRT响应良好,研究对象术后NYHA等级降低（1.18±0.60 vs 2.95±0.61,P=0.000）,心脏电 QRS 波缩窄（116.33±26.58 vs 152.02±35.40,P=0.000）,心影减小（心胸比:0.647±0.063 vs 0.666±0.067,P=0.004）;左室机械功能改善（LVEF 提高:61.58±10.02 vs 54.50±13.42,P=0.000）;左室重构改善（左室收缩末期容积LVESV减小:57.67±40.69 vs 73.73±56.24,左室舒张末期容积 LVEDV 减小:131.30±44.05 vs 146.73±58.88,左心房:4.65±1.03 vs 4.96±0.92,左室收缩期内径LVIDs:3.55±0.91 vs 3.90± 1.14,左室舒张期内径LVIDd:5.17±0.73 vs 5.40±0.92,舒张期室间隔厚度 IVSd:1.06±0.31 vs 1.14±0.31）,差异均具有统计学意义（P<0.05）。升级组87例患者中,共15例患者在术前表现出与de novo CRT植入组相同程度的左室功能受损,即HFrEF。排除两例中、重度肺动脉高压后,HFrEF’组患者与de novo CRT植入组患者对CRT的响应率无显著性差异。但与de novo CRT组相较,HFrEF’组患者在接受CRT治疗后,纽约心功能等级改善优于de novo CRT组（-2.00±0.41 vs-1.15±1.05）,其左室射血分数提升程度也高于de novo CRT植入组（21.89±14.19 vs 12.22±13.03）,差异具有统计学意义（P<0.05）。在升级组中,另有72名患者术前心脏超声提示LVEF≥40%,即HFpEF组。与HFrEF组患者相比,两组患者心电图改善无显著性差异（ΔQRS波宽度:-37.18±27.62 vs-35.39±42.12,P=0.991）,但HFrEF组左心室机械功能改善明显优于 HFpEF 组（ΔLVEF:20.97±13.62 vs 4.18±8.69,ALVEF>5%:86.7%vs 44.4%）,差异均具有统计学意义（P<0.05）,左室重构改善优于HFpEF组（ΔLVESV:-58.91±72.33 vs-7.13±25.63,ALVESV>15%:73.3%vs 40.3%,ΔLVEDV:-54.76±58.62 vs-7.24±34.99,ΔLVEDV>15%:60.0%vs 27.8%,Δ 左室内径:-0.66±0.81 vs 0.03±0.65,ΔLVIDs:-1.17±1.05 vs-0.18±0.64,ΔLVIDd:-0.80±1.01 vs-0.10±0.62）,差异具有统计学意义（P<0.05）。但两组患者总死亡率及心衰再入院率Kaplan-Meier曲线无显著性差异（logrank P=0.283）。HFpEF组患者对CRT响应率（57.0%,41/72）显著低于HFrEF组患者（86.7%,13/15）。通过多因素logistic分析发现,在所有纳入研究的可能影响因子中,LVEF（OR:0.858,95%CI:0.794-0.928,P=0.000）、重度肺动脉高压（OR:0.113,95%CI:0.032-0.401,P=0.001）、先天性心脏病（OR:0.110,95%CI:0.014-0.883,P=0.038）及 GFR（OR:0.972,95%CI:0.947-0.997,P=0.030）、NT-proBNP（OR:1.001,95%CI:1.000-1.001,P=0.012）均为影响 HFpEF 患者行起搏器升级至CRT治疗后对CRT响应的独立因素。结论:对于需要长期右心室起搏的患者,部分人群,尤其是患有多种基础疾病的女性患者,容易出现心脏电-机械活动不同步,从而引发心力衰竭。对于这部分人群,起搏器升级为CRT可以改善心肌电活动同步性,提高患者心脏机械功能,改善左室重构,从而延缓病程,改善生活质量。对于CRT植入前LVEF显著降低的升级患者（HFrEF）,与此前未植入PM,首次植入CRT的心力衰竭患者相较,虽然两者在对CRT的响应率上午显著性差异,但HFrEF患者在接受CRT治疗后其心功能获益更显著。而对左室射血分数保留的心力衰竭患者（HFpEF）,其对CRT响应率显著低于HFrEF患者,其中术前LVEF、NT-proBNP、GFR以及重度肺动脉高压和先天性心脏病均为患者对CRT响应的独立预测因素。其中HFpEF患者术前LVEF、NT-proBNP越高,对CRT响应良好的可能性越低。另外,合并重度肺动脉高压、先天性心脏病也会在一定程度上限制患者对CRT的响应。第二部分 起搏器升级与新植入CRT对患者预后的影响——Meta分析研究背景及目的心脏再同步化治疗（CRT）对于存在电生理紊乱的左室射血功能减退的心力衰竭患者,且经过优化药物治疗后也难以控制其临床症状和疾病进展时的一项十分有效的治疗措施。可以显著地降低患者的死亡率及因心力衰竭再次入院治疗的发生率。相对于因心力衰竭首次植入CRT的患者来说,原有右室起搏器升级至CRT的患者通常伴有更多的基础疾病,且手术难度更大,所需手术时程相对更长。因此相对于首次植入CRT的患者,原有起搏器升级至CRT的患者存在着更大的风险。关于起搏器升级至CRT以及新植入CRT的患者间,在植入CRT后的并发症、死亡率及心衰再入院治疗发生率、术后对CRT的响应以及心功能改善之间的差异,临床上已经开展过多项观察性研究进行讨论,但目前临床上对于两者间植入CRT后的获益对比仍然没有明确的答案。本次meta分析,旨在通过比较既往研究中右室起搏器升级至CRT及新植入CRT患者之间的临床获益差异,从而指导临床更加针对性地选择患者进行CRT植入术。研究方法:通过 Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE（Web of science）、PubMed数据库对至2018年12月发表并与本次研究主题相关,即关于起搏器升级与新植入CRT患者预后情况对比的文献进行检索。对不同事件的发生率通过相对危险度（relative risk,RR）以及95%置信区间进行数据的合并及比较,对结果的合并分析采用Mantel-Haenzel法,对于连续性变量通过均差（mean difference,MD）以及95%置信区间进行数据合并比较,采用Inverse Variance法,并使用固定模型效应。结果:本次meta分析共纳入7项研究,共计3674名患者。合并结果提示,起搏器升级组患者与新植入CRT组患者在术后全因死亡事件的发生率（RR:1.10,95%CI:0.93-1.31;P=0.27;12=29%）及因心力衰竭再次入院治疗的发生率（RR:1.06,95%CI:0.85-1.31;P=0.60;I2=8%）无显著性差异,两组患者在术后对CRT的响应率也无显著性差异（RR:1.03,95%CI:0.97-1.10;P=0.32;I2=91%）,但起搏器升级组患者在术后NYHA心功能等级改善程度较新植入患者更高（MD:-0.15,95%CI:-0.23,-0.06;P=0.0006,I2=72%）,QRS 波宽度缩窄更显著（MD:-11.21,95%CI:-12.77,-9.66;P<0.00001;I2=0%）,LVEF 提升更明显（MD:1.45,95%CI:0.55,2.34:P=0.002:12=78%）。结论:起搏器升级患者相较于首次植入CRT的患者来说,两者在死亡率、心衰发病率以及对CRT的响应率上无显著性差异,但从临床症状及指标上看,升级组患者较首次植入CRT的患者来说,从CRT中的获益更显著。