布雷菲德菌素A(Brefeldin A,BFA)是一种13元环大环内酯类抗生素,其可以通过与蛋白转运因子结合而阻碍蛋白运输,从而具有了抗病毒,抗真菌,抗肿瘤等生物学活性。但由于其水溶性差、靶向性低和生物利用率低等不理想的药代动力学限制了其临床利用。本论文通过化学法改造布雷菲德菌素A,制备一系列布雷菲德菌素A衍生物,评价其生物学活性,为布雷菲德菌素A新药开发提供相关数据。首先,本文通过比较三种结晶方式所得布雷菲德菌素A晶体的晶形与收率,选择冷却结晶作为布雷菲德菌素A精制技术。测定了布雷菲德菌素A在不同溶剂体系中的溶解度及超溶解度数据,研究了结晶体系的介稳区性质,优化了布雷菲德菌素A结晶参数。单次结晶收率为63.3%,经二次结晶,制备到的布雷菲德菌素A的纯度为99.56%。同时拟合了布雷菲德菌素A结晶动力学方程。布雷菲德菌素A存在C4和C7两个可供选择的修饰羟基基团。由于空间位阻效应,非极性的大基团修饰会导致其活性丧失,C7羟基的反应性能要较C4的活泼,故我们对C7羟基上进行修饰。冰浴条件下,向三光气甲苯溶液中滴加胺类物质和三乙胺,80℃回流3h,反应生成异氰酸酯。吡啶催化异氰酸酯与布雷菲德菌素A的C7-OH进行反应,从而制备了一系列的布雷菲德菌素A氨基甲酸酯类衍生物,并且考察了它们对食道癌TE-1细胞的抑制效果。结果表明,这些布雷菲德菌素衍生物的抗肿瘤活性丧失,其结果与预期相同,原因可能在于非极性大基团的修饰导致了布雷菲德菌素A构象的变化,导致不能够与作用靶点相结合。基于上述研究,我们设计通过在C7-OH上加入极性官能团来改良其活性及水溶性,通过三氯乙酰亚胺酸酯糖苷供体与布雷菲德菌素A的7位羟基进行反应,首次通过化学方法对布雷菲德菌素A进行了糖基化修饰,共合成了 5个布雷菲德菌素A糖基化产物,并采用TE-1肿瘤细胞对其抗肿瘤活性进行了检测,结果表明这些衍生对TE-1细胞的半抑制浓度皆在微摩尔水平,活性有所降低。分子对接揭示,引入糖类基团后分子空间结构发生变化,从而不能够与靶点很好的结合,但极性基团的加入使其保留了相当的抗肿瘤活性。