【摘 要】
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布雷菲德菌素A是一种天然大环内酯类抗生素,已成为重点研究的高效抗癌候选药物,因其水溶性差,半衰期短,靶向性低和生物利用度低等不良药代动力学性质限制其在临床使用。通过
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布雷菲德菌素A是一种天然大环内酯类抗生素,已成为重点研究的高效抗癌候选药物,因其水溶性差,半衰期短,靶向性低和生物利用度低等不良药代动力学性质限制其在临床使用。通过母体药物结构设计和衍生物制备,寻找既保持高效抗癌活性又适合临床使用的类似物是可行的方法。本论文涉及以下研究内容:通过布雷菲德菌素A酯化性能研究,寻找到了条件温和、有选择性和收率较高的BFA酯化反应条件。设计、制备了一系列双酯衍生物和单酯衍生物,并且研究了它们对食管癌TE-1细胞的抗癌作用和构效关系,评估了化合物的类药性以及吸收、分布、代谢、消除和毒性性质,筛选到了活性优并以前药形式发挥抗癌作用的化合物Brefeldin A 7-O-benzoate(3b)和Brefeldin A 7-O-biotin carboxylate(3h),并进行分子对接研究。利用增强渗透性和滞留效应原理,设计、制备了聚乙二醇为载体的被动扩散靶向型前药4a-4f,研究显示衍生物对乳腺癌细胞MCF-7和肺癌细胞A549抗癌活性强,并解决了布雷菲德菌素A水溶性差问题。设计、制备了4个布雷菲德菌素A荧光探针,并对BFA潜在作用靶点进行标记,显示了探针的有效性,并找到一分子量为70kDa的蛋白靶体。
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