天然大环内酯类抗生素布雷菲德菌素A,因其高效抗肿瘤活性成为重点研究的抗癌候选药物,但其不良的药代动力学性质限制其在临床上的应用。通过对母体7位-OH结构设计修饰和衍生物制备,利用体外抗肿瘤活性及细胞抑制活性筛选,寻找到既保持高效抗肿瘤活性兼具肿瘤靶向性又适合临床使用的药用化合物。本论文主要涉及以下研究内容:通过布雷菲德菌素A 7-OH酯化性能研究,基于靶向给药理论,设计、制备了一系列单酯衍生物,同时利用增强渗透性和滞留效应原理,设计、制备了两种靶向型前药1-14,1-21,并且研究了它们对人肝肿瘤细胞HePG2,人肺癌细胞A549,人乳腺癌细胞MCF-7的抗肿瘤作用和构效关系,对大鼠气管上皮细胞RTE的细胞抑制活性评估了化合物的肿瘤细胞的抑制选择性即靶向性,筛选到了活性优兼具靶向性并以前药形式发挥抗癌作用的化合物Brefeldin A 7-O-biotin carboxylate(1-7)和 mPEG-Lys-Bio-BFA(1-14)。通过基团修饰,设计、制备2种类BFA化合物:7-N3BFA(3-1),7-NH2BFA(4-1),研究显示衍生物对人肝肿瘤细胞HePG2,人肺癌细胞A549,人乳腺癌细胞MCF-7的抗肿瘤活性优于BFA,并部分改善了布雷菲德菌素A水溶性差问题。基于肿瘤细胞与正常细胞的差异以及三唑环特有的性质,以7-N3 BFA(3-1)为母体,设计、制备了 24个BFA-(7-N)-1,2,3-三氮唑类化合物。研究显示化合物3-15,3-22对HePG 2细胞,A549细胞和MCF-7细胞表现出高于BFA、3-1的生物活性,并且3-1的肿瘤靶向性得到很好地改善。以7-NH2BFA(4-1)为母体设计制备了 15个BFA-(7-N)-酰胺类化合物。研究显示化合物4-2,4-3,4-4对HePG2细胞,A549细胞和MCF-7细胞表现出高于BFA的生物活性,并且4-1的肿瘤靶向性得到一定地改善。