论文部分内容阅读
【背景】当前,我国第四大常见的恶性肿瘤是原发性肝癌,其中,90%的病例为肝细胞癌,同时,它也是我国第二大肿瘤导致死亡的病因,对我国人民的健康造成了很大的威胁。与西方国家不同,我国患有原发性肝癌的病人中,大部分感染了乙肝病毒,并且进一步发展成肝硬化,大多数病人在就诊时已经发展为中晚期肝癌,病情较严重,预后差,而其中大肝癌,甚至是巨块型肝癌（肿瘤直径＞10cm）,五年生存率更是在10%以下。大肝癌术后复发率高,影响患者的总生存期。目前对于肝癌的综合治疗,除各国指南推荐的一线用药索拉非尼外,其他分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合使用,如仑伐替尼联合PD1单抗Keytruda等方案也在治疗晚期肝癌中取得了进展,但关于肝癌术后复发的预防的相关治疗效果较差,且免疫检查点抑制剂的治疗费用昂贵。而FOLFOX4方案化疗在肝癌治疗中的有效性及安全性已得到验证。而索拉非尼是治疗肝癌的一线药物,但靶向药物治疗在控制肿瘤方面的效果不稳定,需联合其他方法和药物才能够取得令人满意的疗效。为此,本研究通过收集我院肝细胞癌（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）术后采用FOLFOX4方案化疗联合索拉非尼、单用FOLFOX4方案化疗、未行化疗或靶向治疗的患者,根据纳入、排除标准进行数据采集和随访,探究FOLFOX4方案化疗联合索拉非尼对肝细胞癌患者（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）术后疗效,希望能为肝细胞癌患者（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）术后的治疗方案提供一定的依据。【目的】分析FOLFOX4案化疗联合索拉非尼对肝细胞癌（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）患者术后疗效。【方法】本研究通过收集肝细胞癌患者的临床资料,包括性别、年龄、术前AFP、术前AST、MVI、肿瘤大小等数据,将符合纳入标准的肝细胞癌患者分成以下三组:（1）FOLFOX4+索拉非尼治疗组（n=33例）,根治性肝切除术后行FOLFOX4化疗联合索拉非尼靶向治疗（2）单用FOLFOX4化疗组（n=31例）,根治性肝切除术后行FOLFOX4化疗（3）对照组（n=28例）,根治性肝切除术后未予化疗及靶向治疗。并通过电话联系或者门诊进行随访,详细记录患者复发及生存情况,如复发的时间、治疗方式及术后的病理结果。使用SPSS23.0统计软件,对相关危险因素用Kaplan-Meier（Log-rank）法进行单因素分析,将分析出的有统计学意义的因素用Cox回归模型进行进一步分析。统计无瘤生存率及总生存率、无瘤生存期、总生存期采用Kaplan-Meier（Log-rank）分析。【结果】1.三个不同术后治疗组的病人的年龄、性别、HBs Ag、AST、AFP、手术出血量、是否有微血管侵犯等相关指标,用卡方检验进行检验,其差异无明显统计学意义（P＞0.05）。2.单因素Kaplan-Meier（Log-rank）法和多因素Cox回归模型分析提示,影响肝细胞癌病人术后生存时间和无瘤生存时间的危险因素为微血管侵犯及不同治疗分组。3.单纯手术组中位无瘤生存时间为21.0个月（95%CI:13.1～28.9个月）;FOLFOX4组的中位无瘤生存时间为28.0个月（95%CI:22.0～34.0个月）;FOLFOX4+索拉非尼组的中位无瘤生存时间为30.0个月（95%CI:25.8～34.2个月）;上述三个分组的中位无瘤生存时间对比差异有统计学差异（c~2=10.554,P＜0.05）。其中,单纯手术组与FOLFOX4组对比差异无统计学意义（P＞0.05）,单纯手术组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,FOLFOX4组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。4.单纯手术组术后1、3、5年生存率:74.3%、36.0%、7.9%,中位生存时间为29.0个月（95%CI:18.5～39.5个月）;FOLFOX4组术后1、3、5年生存率:86.7%、45.8%、22.0%,中位生存时间为37.0个月（95%CI:21.4～52.6个月）;FOLFOX4+索拉非尼组术后1、3、5年生存率:90.8%、67.7%、33.7%,中位生存时间为44.0个月（95%CI:35.9～52.1个月）;上述3个分组的术后总生存时间对比有统计学差异（c~2=7.631,P＜0.05）。其中,单纯手术组与FOLFOX4组对比差异无统计学意义（P＞0.05）,单纯手术组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,FOLFOX4组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。5.MVI阳性的患者中,单纯手术组中位无瘤生存时间为13.0个月（95%CI:6.6～19.3个月）;FOLFOX4组的中位无瘤生存时间为19.0个月（95%CI:17.3～20.6个月）;FOLFOX4+索拉非尼组的中位无瘤生存时间为24.0个月（95%CI:3.6～44.3个月）;上述三个分组的中位无瘤生存时间对比差异有统计学差异（c~2=9.830,P＜0.05）。其中,单纯手术组与FOLFOX4组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,单纯手术组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,FOLFOX4组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。单纯手术组1、3、5年生存率:60.0%、13.3%、0.0%,中位总生存时间为22.0个月（95%CI:9.4～34.6个月）;FOLFOX4组的1、3、5年生存率:81.3%、38.6%、14.5%,中位总生存时间为28.0个月（95%CI:0.0～56.9个月）;FOLFOX4+索拉非尼组的1、3、5年生存率:83.0%、48.0%、24.0%,中位总生存时间为37.0个月（95%CI:9.9～64.0个月）;上述三个分组的中位无瘤生存时间对比差异有统计学差异（c~2=7.734,P＜0.05）。其中,单纯手术组与FOLFOX4组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,单纯手术组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异有统计学意义（P＜0.05）,FOLFOX4组与FOLFOX4+索拉非尼组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。6.MVI阴性的患者中,单纯手术组中位无瘤生存时间为27.0个月（95%CI:6.8～47.2个月）;FOLFOX4组的中位无瘤生存时间为30.0个月（95%CI:26.9～33.1个月）;FOLFOX4+索拉非尼组的中位无瘤生存时间为33.0个月（95%CI:29.5～36.5个月）;上述三个分组的中位无瘤生存时间对比差异无统计学差异（c~2=1.888,P＞0.05）。单纯手术组1、3、5年生存率:83.9%、45.0%、15.0%,中位总生存时间为39.0个月（95%CI:32.0～46.0个月）;FOLFOX4组的1、3、5年生存率:85.7%、43.7%、29.1%,中位总生存时间为37.0个月（95%CI:30.5～43.5个月）;FOLFOX4+索拉非尼组的1、3、5年生存率:86.7%、80.0%、32.0%,中位总生存时间为44.0个月（95%CI:33.8～54.1个月）;上述三个分组的中位总生存时间对比差异无统计学差异（c~2=1.071,P＞0.05）。7.FOLFOX4+索拉非尼组患者腹痛腹泻、皮疹、手足皮肤反应发生率均明显高于对照组,差异均有统计学意义（P﹤0.05）,两组患者恶心呕吐、乏力纳差、发热、白细胞减少发生率比较,差异均无统计学意义（P﹥0.05）。两组患者的不良反应经对症治疗后均缓解消失。【结论】1、肝细胞癌患者（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）术后预防性使用FOLFOX4联合索拉非尼治疗,可提高患者无瘤生存时间及术后总生存时间。2、MVI阳性的肝细胞癌患者（CNLCⅡa期、肿瘤最大径＞5cm）术后预防性使用FOLFOX4联合索拉非尼或FOLFOX4能提高患者的无瘤生存时间及术后总生存时间。3、FOLFOX4+索拉非尼方案与FOLFOX4方案均安全性较高,FOLFOX4+索拉非尼方案相比FOLFOX4方案不良反应更严重,对症治疗后可缓解。4、微血管侵犯是影响肝癌患者无瘤生存时间和术后总生存时间的独立危险因素。