【摘 要】
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目的:探索 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（M2 tumor-associated macrophages,M2-TAMs）对肺腺癌（lung adenocarcinoma,LAUD）增殖、侵袭能力的影响,并对其在肺腺癌PD-1单抗免疫治疗敏感性中的作用和机制进行初步探究。方法:（1）研究临床样本中,M2型TAMs的浸润情况及组织中m6A修饰水平与肺腺癌患者纳武单抗（Nivolumab）治疗敏感性的相关
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目的:探索 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（M2 tumor-associated macrophages,M2-TAMs）对肺腺癌（lung adenocarcinoma,LAUD）增殖、侵袭能力的影响,并对其在肺腺癌PD-1单抗免疫治疗敏感性中的作用和机制进行初步探究。方法:（1）研究临床样本中,M2型TAMs的浸润情况及组织中m6A修饰水平与肺腺癌患者纳武单抗（Nivolumab）治疗敏感性的相关性:收集30例对Nivolumab治疗敏感的肺腺癌患者的组织标本作为实验组,30例Nivolumab耐药的标本作为对照组。首先采用流式细胞学检测两组中免疫细胞的差异性,随后用免疫荧光技术验证关键免疫细胞在两组中的浸润情况,采用斑点印记杂交实验（Dot Blot）及比色法检测两组中总RNA的m6A甲基化修饰水平,实时定量PCR（quantitativereal-time PCR,qRT-PCR）和免疫印迹实验（Western Blot）检测两组中METTL3的表达情况,MTT实验检测M2型TAMs对肺腺癌细胞存活率的影响。（2）探索METTL3在M2型TAMs促进肺腺癌细胞免疫耐受形成中的关键作用:将METTL3特异性siRNA转染到肺腺癌细胞株A549和H1975以构建METTL3沉默的细胞模型,通过Dot Blot及比色法检测METTL3沉默后M2型TAMs共培养的肺腺癌细胞株中总RNA的m6A修饰水平变化,MTT法检测METTL3沉默对M2型TAMs共培养的肺腺癌细胞株存活水平的影响。（3）M2型TAMs对肺腺癌恶性行为的影响:通过CCK-8实验、细胞划痕实验以及Transwell侵袭实验来探索M2型TAMs对肺腺癌细胞增殖、迁移及侵袭能力的影响,最后在动物模型中验证。结果:（1）M2型TAMs在Nivolumab治疗耐受的肺腺癌患者中的表达水平显著高于敏感患者。（2）M2型TAMs显著升高肺腺癌细胞株在CD8+T细胞杀伤中的存活率,并且上调总RNA的m6A修饰水平以及METTL3的表达水平,当沉默METTL3后,这种效应可被显著逆转。（3）M2型TAMs通过上调METTL3表达来调控肺腺癌免疫治疗敏感性。（4）M2型TAMs显著促进肺腺癌细胞的增殖、侵袭和转移。结论:M2型TAMs显著促进肺腺癌细胞的增殖、侵袭及转移,并通过上调METTL3表达来调控肺腺癌PD-1单抗免疫治疗的敏感性。
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