背景:子宫内膜基质细胞的正常蜕膜分化对胚胎的植入以及后期胚胎的正常发育、正常妊娠的维持具重要的临床意义。该过程出现异常会导致反复妊娠失败诸如:反复植入失败、反复生化妊娠、复发性自然流产、胎儿生长受限、胎盘植入等各种妊娠期相关疾病。虽然临床上治疗反复妊娠失败方法较多,包括免疫治疗,血管活性药物治疗,中医中药,宫腔灌注human chorionic gonadotropin（h CG）等,有一定的效果,但是仍有相当一部分患者疗效不理想。这提示我们对子宫内膜蜕膜化的潜在分子调控机制尚未清楚。SOX家族是一组保守的转录调控因子,通过高度保守的高迁移率high-mobility group（HMG）结构域介导DNA结合。越来越多的证据表明,SOX家族控制细胞发育过程中的命运和分化。我们研究发现SOX4是人和小鼠子宫内膜基质细胞中含量最多的SOX家族成员。SOX4在许多生物学过程中发挥重要作用,与细胞增殖、分化和上皮间质转化有关。有报道SOX4在基质细胞蜕膜化后被显著诱导表达。揣测SOX4可能在基质细胞蜕膜化的过程中发挥重要的作用。目的:为阐明蜕膜化相关临床疾病而探索新的调控蜕膜化分子机制。方法:首先使用人子宫内膜标本检测SOX4在正常人月经周期中是否随着性激素的变化而变化。然后使用CRISPR/Cas9技术建立敲除SOX4基因细胞系。使用荧光定量PCR（Real-time Quantitative PCR Detecting Syst em,QPCR）、免疫印迹（Western Blot,WB）、Ch IP-QPCR（Chromatin Immun oprecipitation-QPCR）、免疫沉淀（Immunoprecipitation,IP）、转录组测序（R NA sequencing,RNA-Seq）、免疫沉淀结合质谱（Immunoprecipitation-Mass S pectrometry,IP-MS）、蛋白稳定性实验、泛素化实验检测SOX 4与蜕膜化相关分子PRL、IGFBP1、FOXO1和PR的关系。最后使用反复种植失败的子宫内膜异位症患者和正常经产妇的分泌中期子宫内膜作为临床样本验证S OX4与这些蜕膜化相关分子的表达情况。结果:我们发现SOX4在正常月经周期的子宫内膜中呈现动态表达,在增生期少量表达,而在分泌早中晚期的子宫内膜基质细胞中表达逐渐增高,且主要定位于细胞核中。我们进一步验证了SOX4响应孕激素,且受孕酮受体（Progesterone receptor,PR）调控。接着使用CRISPR/Cas9敲除（knock out,KO）SOX4基因,发现敲除SOX4后蜕膜化标志物PRL、IGFBP1的表达与野生型（wild type,WT）的相比显著性下降。寻找SOX4下游的时候,发现SOX4可以结合在FOXO1的启动子上,并SOX4与乙酰化转移酶P300互作,招募组蛋白H3ac在FOXO1启动子上募集,通过转录激活FOXO1而促进IGFBP1的表达,从而发挥促进人子宫内膜基质细胞（Human endometrial stromal cells,h ESCs）蜕膜化的作用。然而,我们发现敲降SOX4不影响PR的m RNA水平,但是影响PR的蛋白水平。通过蛋白稳定性实验和泛素化实验发现,SOX4调节PR蛋白稳定性通过泛素化蛋白酶体的途径实现的。通过行SOX4敲降后的RNA-seq测序和PR抗体的IP-质谱测序筛选出HERC4是PR的E3泛素化连接酶。使用h ESCs和293T细胞验证,SOX4介导PR的泛素化并降解主要通过E3泛素连接酶HERC4实现的。最后使用临床样本验证,在反复种植失败的子宫内膜异位患者分泌期的子宫内膜基质细胞中,SOX4蛋白低表达,PR、FOXO1和IGFBI蛋白表达也随之低表达。结论:本研究发现了SOX4是一种新的调节人子宫内膜基质细胞蜕膜化并与蜕膜异常疾病相关。SOX4异常可能是子宫内膜异位症在体外受精（IVF）过程中反复种植失败的潜在病因。