【摘 要】
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恶性肿瘤的治疗一直是世界性难题,在恶性肿瘤中肺癌的致死率高居榜首,不良预后及产生耐药性是肺癌临床治疗的主要局限。顺铂是肺癌临床治疗的一线化疗药物,但是顺铂诱发的获得性耐药性限制了其作用。因此,开发能够克服顺铂耐药性的新型铂类药物对提高肺癌临床治疗效果至关重要。铂（Ⅳ）配合物的动力学惰性以及其低自旋d6构型改善了目前适用的基于铂的抗癌药的药理作用,使其成为最有希望的抗癌候选药物。化疗的方法虽然有效,
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恶性肿瘤的治疗一直是世界性难题,在恶性肿瘤中肺癌的致死率高居榜首,不良预后及产生耐药性是肺癌临床治疗的主要局限。顺铂是肺癌临床治疗的一线化疗药物,但是顺铂诱发的获得性耐药性限制了其作用。因此,开发能够克服顺铂耐药性的新型铂类药物对提高肺癌临床治疗效果至关重要。铂（Ⅳ）配合物的动力学惰性以及其低自旋d6构型改善了目前适用的基于铂的抗癌药的药理作用,使其成为最有希望的抗癌候选药物。化疗的方法虽然有效,但是仍然有局限性。因此,免疫治疗逐渐走入人们的视野,免疫治疗能明显提高病患的生存率,改善病患生活质量。色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）是色氨酸重要代谢途径的限速酶,且在多种癌症中过表达（在肝细胞表达较高）,使其成为具有潜力的靶点。聚焦于DN604-TDOi这一新型铂（Ⅳ）配合物的抗肿瘤作用和逆转顺铂耐药作用和机制,本文通过一系列实验证实,DN604-TDOi对人非小细胞肺癌细胞株A549及人非小细胞肺癌顺铂耐药细胞株A549/c DDP具有较高毒性。DN604-TDOi可以通过提高Caspase-3,Bax蛋白表达,抑制Bcl-2蛋白表达,引发线粒体膜电位下降,诱导活性氧产生,将细胞周期阻滞在S期和G2/M期,从而促使这两种癌细胞发生凋亡。同时DN604-TDOi还可以通过抑制TDO2蛋白的表达,诱导CD4+T细胞,CD8+T细胞增殖来调节免疫反应。由于肿瘤细胞内铂含量的增加,DNA修复蛋白PARP1和跨损伤合成DNA聚合酶REV1、POLκ、POLζ的表达减少,以及细胞内犬尿氨酸含量的下降,提高了A549/c DDP细胞对DN604-TDOi的敏感性。综上,DN604-TDOi作为新型铂（Ⅳ）配合物同时具有化疗和免疫疗法的双重作用。
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