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18ku转位蛋白(Translocator protein，TSPO)，曾被称为外周型苯二氮卓类受体，其在脑内主要位于胶质细胞线粒体外膜上，近年来被认为是焦虑症和抑郁症治疗的潜在新靶标。该蛋白的主要功能是介导胆固醇进入线粒体内膜，经过酶促反应合成神经类固醇（如四氢孕酮），进而通过作用于GABAA受体调节情绪行为。AC-5216是国际公认的TSPO高选择性配体，但具有不溶于水、生物利用度低等缺陷。YL-IPA08是军事医学科学院毒物药物研究所对AC-5216进行结构优化合成的新型配体化合物，具有TSPO亲和力和选择性更高、易溶于水，生物利用度高等优点。前期已证实YL-IPA08在啮齿动物实验上具有显著的抗焦虑、抗抑郁、抗PTSD作用，且脑内TSPO及其介导的四氢孕酮合成释放介导了上述行为活性。本研究利用斑马鱼行为模型和皮质酮(corticosterone，CORT)诱导BV-2胶质细胞系凋亡模型，探讨YL-IPA08抗焦虑、抗抑郁作用及其抗细胞凋亡机制，对解析TSPO的靶标价值及其配体药物作用机制具有重要意义。 采用新鱼缸实验、黑白偏好实验、镜像实验这三个经典的斑马鱼行为模型，连续进行YL-IPA08药物处理一周于第八天进行行为学检测，探讨该药在斑马鱼模型上的行为学效应。采用高浓度CORT诱导BV-2细胞凋亡模型，以YL-IPA08和（或）TSPO拮抗剂PK11195预处理细胞2h，而后与CORT共处理24h，采用流式细胞技术检测细胞凋亡率，CCK-8法检测细胞活性，Western蛋白印迹法检测TSPO的表达，酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞上清中四氢孕酮的水平。 本研究结果如下:①与正常对照组相比，新鱼缸实验中，YL-IPA080.012mg·L-1在不影响游动距离的情况下能够增加实验鱼开始6min内在鱼箱中的上下穿梭次数和在鱼箱上半部分的停留时间(P＜0.05);黑白偏好实验中，YL-IPA080.012mgL-1能够降低实验鱼开始6min内在暗区的停留时间百分比（P＜0.05），同时增加其在明区的停留时间百分比(P＜0.05);镜像实验中，YL-IPA080.012mg·L-1能够减少实验鱼首6min在鱼箱中央区的游动距离百分比和停留时间百分比(P＜0.05)，但不减少进入中央区的次数;②采用流氏细胞仪进行细胞凋亡检测发现:与溶剂对照组相比，CORT诱导细胞凋亡实验中，100、200μmol·L-1的CORT能够有效诱导BV-2细胞凋亡(P＜0.05，P＜0.01)，且200μmol·L-1时作用更为显著;YL-IPA081～100nmol·L-1与阳性化合物AC-5216一样能够显著降低CORT处理的BV-2细胞的凋亡率(P＜0.01)，且具剂量依赖关系，该作用能够被TSPO拮抗剂PK11195100nmol·L-1所拮抗(P＜0.05);CCK-8细胞活性检测显示，YL-IPA08100nmol·L-1能够显著升高细胞活性(P＜0.01)，PK11195100nmol·L-1处理会拮抗该作用(P＜0.01);Western蛋白印迹法结果显示YL-IPA08100nmol·L-1能够显著增加CORT处理的BV-2细胞TSPO蛋白的表达(P＜0.05)，同时ELISA法检测显示YL-IPA08100nmol·L-1显著升高细胞培养液中四氢孕酮的水平(P＜0.01)，PK11195100nmol·L-1显著逆转该现象，降低四氢孕酮的水平(P＜0.05)。 以上结果提示，TSPO选择性配体YL-IPA08在斑马鱼行为模型上具有抗焦虑、抗抑郁行为作用，并且显著对抗高浓度皮质酮诱导的BV-2细胞凋亡，增加细胞活性，YL-IPA08的行为作用可能与其升高四氢孕酮水平并产生胶质细胞保护作用有关。