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背景: 双联抗血小板疗法(阿司匹林+氯吡格雷)已经成为经皮冠状动脉介入术(PCI)后和/或急性冠脉综合症(ACS)的金标准疗法。氯吡格雷所抑制的由二磷酸腺苷(ADP)介导的P2Y12受体在抗血小板的作用越来越引起人们的注意。而在诸多影响氯吡格雷抗血小板效果因素中,介导氯吡格雷在人体内生物转化的细胞色素P450s具有重要的作用,而影响其酶活性的相关基因CYP2C19的基因多态性与之紧密相关。失功能基因突变(主要是*2等位基因)在由基因介导的氯吡格雷生物转化通路中占主导作用。文献表明,三磷酸腺苷结合转运蛋白 B1(ABCB1)和对氧磷酯酶1(PON1)可能对氯吡格雷的生物转化也有一定的作用。观察性研究表明,吸烟可以增加氯吡格雷的药物反应性,降低氯吡格雷治疗中血小板反应性(OPR),从而增加其药物效果。而介导吸烟与氯吡格雷药物效果的机制目前尚不清楚但可能与CYP1A2相关。 目的: 在中国人群中验证 CYP2C19,ABCB1,PON1的基因多态性与氯吡格雷的抗血小板效果之间是否相关,以及吸烟对氯吡格雷效果的影响。 方法: 在北京市石景山医院心内科住院部收取经皮冠脉支架术后以及急性冠脉综合症常规服用氯吡格雷的患者的临床病历资料以及血栓弹力描记仪(TEG)检测的ADP诱导的血小板抑制率,按照入选标准入选患者730人并采集外周静脉血约5ml分离白细胞并进行DNA提取,采用实时定量PCR技术(TaqMan-PCR)对CYP2C19*2,*3,*17,ABCB1,PON1, CYP1A2进行基因分型。 结果: CYP2C19几种基因型中,弱代谢型(poor mediate type)与ADP抑制率紧密相关(P=0.007, OR=1.92,95%CI[1.20,3.08]);ABCB1,PON1,CYP1A2在三种模型下与ADP抑制率都不相关;吸烟在 ADP诱导的氯吡格雷抑制率中起保护作用(P<0.0001, OR=0.65,95%CI[0.55,0.77]);相对于不吸烟和戒烟者,当前吸烟与氯吡格雷抑制率紧密相关(P=0.0018, OR=0.51,95%CI[0.34,0.78]),吸烟时长也与ADP抑制率紧密相关(P<0.0001, OR=0.80,95%CI[0.69,0.93]);相比年轻组,在年老组吸烟以及各相关变量与ADP抑制率的相关性更为明显。 基因频率: CYP2C19*2三种基因型GG、GA、AA的频率分别为46.2%、45.5%、9.7%;CYP2C19*3三种基因型GG、GA、AA的频率分别为88.1%、11.8%、0.1%;CYP2C19*17三种基因型GG、GA、AA的频率分别为96.4%、3.0%、0.1%;PON1的三种基因型GG、GA、AA的频率分别为40.7%、46.2%、13.2%;ABCB1的三种基因型CC、CT、TT的频率分别为38.9%、45.8%、15.2%;CYP1A2的三种基因型CC、CA、AA的频率分别为16.6%、50.5%、32.6%。 统计分析: 利用卡方检验(chi-square test)计算各基因型分布是否符合哈温平衡,各个SNP的基线数据也是利用卡方检验进行计算;计算各个基因型与ADP之间的关系以及计算吸烟和相关变量对ADP的影响是利用非条件logistic regression进行分析。 结论: 各个基因型分布符合哈温平衡(Hardy–Weinberg equilibrium);CYP2C19基因中,弱代谢型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)与ADP抑制率显著相关(P=0.007);ABCB1,PON1,CYP1A2各个基因与ADP抑制率无相关性;吸烟是ADP诱导的氯吡格雷对血小板的抑制中的保护因素,而与吸烟相关的各因素如烟龄,烟量等与ADP抑制率也有相关作用。