【摘 要】
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遗传性视神经病变主要包括常染色体视神经萎缩、X连锁的视神经萎缩和Leber’s遗传性视神经病变。常染色体显性视神经萎缩（autosomal dominant optic atrophy,ADOA）是青少年视力损害的主要原因。OPA1（Optic Atrophy 1）是ADOA的主要致病基因,编码线粒体动力相关的GTPase,对线粒体功能维持至关重要。OPA1可以促进线粒体融合以及线粒体嵴的形成,有
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遗传性视神经病变主要包括常染色体视神经萎缩、X连锁的视神经萎缩和Leber’s遗传性视神经病变。常染色体显性视神经萎缩（autosomal dominant optic atrophy,ADOA）是青少年视力损害的主要原因。OPA1（Optic Atrophy 1）是ADOA的主要致病基因,编码线粒体动力相关的GTPase,对线粒体功能维持至关重要。OPA1可以促进线粒体融合以及线粒体嵴的形成,有利于维持线粒体生物能和线粒体基因组（mt DNA）的稳定,并对细胞凋亡和自噬有一定的控制作用。基于前期的测序分析,我们发现四名ADOA患者携带有OPA1突变,其中c.1304G＞A（p.C435Y）、c.112C＞T（p.R38*）和c.1508C＞A（p.T503K）是已报道的致病突变。c.1444-2A＞C是一种新型剪接突变,位于第14号内含子,其诱发ADOA的分子机制尚不明确。患者临床表现为颞侧视盘发白,双眼均存在中央盲囊,视网膜神经纤维层厚度变薄。本课题研究发现c.1444-2A＞C会引起m RNA剪接异常,造成第15号外显子缺失;基因转录分析发现位点导致m RNA表达下降50%;免疫印迹显示突变使OPA1蛋白表达显著下降,约为正常对照的50%;说明此剪接突变导致OPA1单倍剂量不足。OPA1缺陷会使氧化磷酸化（OXPHOS）功能受损,呼吸链整体氧耗水平显著下降;线粒体ATP生成显著下降;ROS水平增加显著;线粒体膜电势降低,且呼吸链各复合体亚基蛋白均有显著下降。剪接变体对mt DNA拷贝数及线粒体质量影响不显著,不增加细胞凋亡,却促进了泛素化结合的线粒体自噬。因此剪接突变c.1444-2A＞C通过影响OPA1单倍剂量不足,进而影响线粒体功能。我们的发现与结果有助于ADOA的遗传咨询和管理,并丰富ADOA的致病机制。
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