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近年来,癌症的发病率和死亡率呈现持续上升的态势,其已经成为全球最主要的疾病死亡原因之一,对人类健康造成了极大的威胁。因此,迫切需要开发更加有效的药物制剂和治疗方法。目前,化学药物治疗仍然是治疗癌症及其转移、复发的一线方法。但是,由于化疗将对人体正常细胞和组织造成严重的副作用,同时会诱导多药耐药性（MDR）的产生,所以化疗过程会降低患者的生存质量,同时也难以达到满意的治疗效果。因此,科学家越来越认识到由于MDR、副作用大、生物利用度低等问题,单一的化学药物治疗过程并不能有效抑制肿瘤的转移和复发,其临床疗效急待提高。多药联合治疗近年来被广泛应用于癌症治疗之中,其不仅能缩短治疗周期,同时利用药物之间的协同作用,可有效提高药物制剂对肿瘤的治疗效率。然而,要将不同药物负载到同一制剂并发挥其协同作用,同时控制化学药物对人体副作用,药物载体的选择至关重要。近年来,随着纳米技术的不断发展,由于聚合物胶束优异的理化性质被广泛地应用于癌症治疗中,为肿瘤治疗提供了新的契机。与其它药物载体相比,聚合物胶束具有水溶性高、体内循环时间长以及具有靶向功能等优点,其可以提高药物的生物利用度,增强抗肿瘤效果。同时,为减小化学药物对正常组织的毒副作用,基于肿瘤细胞微环境而设计的刺激响应性聚合物胶束近年来也受到了科学家和临床医生的高度关注。由于其具有生物相容性高、可控药物释放等功能,刺激响应性聚合物胶束作为一种理想的多药联合传递载体材料,已经展现出其在肿瘤治疗方面的良好前景。本课题中制备了不同类型的刺激响应型的电荷转换双药共传递聚合物胶束,同时对其理化性能进行了系统的表征,并对其药物释放、体内外肿瘤抑制实验进行了深入研究,以期为肿瘤联合化疗研究提供新的研究思路的基础数据。具体研究内容如下:（1）本课题中制备了一种pH还原响应性电荷转换共聚合物载药纳米胶束。首先制备含有二硫键的小分子化合物二硫代二丙酸酐（DTDPA）;再将聚乙二醇单甲醚（m PEG-OH）和聚乳酸（PLA-OH）分别与DTDPA键连制备了含二硫键聚乙二醇m PEG-ss-COOH和含二硫键聚乳酸PLA-ss-COOH。然后利用聚乙烯亚胺（PEI）制备了嵌段共聚物（PLA-ss-PEI-ss-PEG）。然后将具有靶向功能的叶酸（FA）键连于PLA-ss-PEI-ss-PEG,制备靶向嵌段共聚物FA-PLA-ssPEI-ss-PEG（Ps EEL）。通过2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）修饰阿霉素（DOX）分子,制备DOX-DMMA。将上述制备的DOX-DMMA和紫杉醇（PTX）,与Ps EEL分别通过静电作用和亲疏水作用负载于FA-PLA-ss-PEI-ssPEG中,制备电荷转换共聚物载药（Ps EEL-DOX/PTX）纳米胶束。本课题中利用1H-NMR、XPS、GPC、DLS、UV-Vis、荧光光谱、拉曼散射光谱以及TEM等表征手段对纳米胶束的化学结构、分子量、分子量分布、粒径分布、微观形貌以及表面性质进行了研究。实验结果表明,所制备的共聚物纳米胶束符合预期化学结构,且其纳米微球结构分散性良好。在酸性条件下,Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束能从pH 7.4条件下-6.6 m V转换为9.2 m V。在还原剂GSH条件下,纳米胶束发生降解导致溶胀,有利于药物的可控释放;在10 m M GSH以及pH 5.0的条件下,DOX的释放率可达86.8%,PTX的释放率为61.9%;细胞实验中利用CLSM、流式细胞仪等方法对细胞存活率、细胞摄取、内涵体逃逸、细胞凋亡以及生物相容性等细胞生物行为进行研究,实验结果表明Ps EEL在HUVEC细胞中有良好的生物相容性,A-549细胞对Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束的摄取表现出pH敏感性以及良好的内涵体逃逸性能。在体内抗肿瘤实验中,探究了不同制剂对肿瘤质量、肿瘤体积、抑制率、小鼠体重的影响,并对肿瘤以及主要器官进行组织学研究。实验结果表明Ps EEL-DOX/PTX纳米胶束具有良好的生物相容性、细胞摄取性能以及对肿瘤的高效治疗作用。综上,本课题中所制备的pH还原响应性电荷转换共聚合物载药纳米胶束具有良好的稳定性、低毒性、电荷转换、pH/还原双响应等特性,其能够在肿瘤部位蓄积,并高效释放药物,提高了抗肿瘤效果,生物系统毒性低,是一种应用前景良好的新型抗肿瘤药物制剂。（2）本课题中制备了一种pH/还原双响应性电荷转换缩聚物纳米胶束。首先制备了叔丁氧羰基二乙醇胺（DEA-Boc）;再将DEA-Boc、姜黄素（CUR）、三乙二醇（TEG）和小分子化合物2’2-二硫代二乙醇以一定比例通过缩聚反应制备含有二硫键的缩聚物P（CUR-ss-TEG-ss-DEA-Boc）。然后利用三氟乙酸制备了脱除Boc保护基团,制备P（CUR-ss-TEG-ss-DEA）。通过2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）修饰阿霉素（DOX）分子,制备得到DOXDMMA。通过酰胺化反应将所制备的DOX-DMMA键连于P（CUR-ss-TEG-ssDEA）制备了双药缩聚物纳米胶束P（CUR-ss-TEG-ss-DEA/DOX）。本课题中利用1H-NMR、XPS、GPC、DLS、UV-Vis、TEM以及荧光光谱等表征手段对纳米胶束的化学结构、分子量、分子量分布、粒径分布、微观形貌以及表面性质进行了系统的表征。实验结果表明,所制备的共聚物纳米胶束结构符合预期,且其纳米微球结构具有良好的分散性。XPS实验结果表明P（CUR-ss-TEGss-DEA/DOX）中含有二硫键结构;UV-Vis和荧光光谱实验结果表明药物CUR和DOX的成功键接;在酸性条件下,P（CUR-ss-TEG-ss-DEA/DOX）纳米胶束能从-8.8 m V转换为22.0 m V。在还原剂GSH条件下,纳米胶束发生降解导致溶胀,有利于药物的可控释放。综上,本课题中所制备的pH/还原双响应性电荷转换缩聚物纳米胶束具有良好的稳定性、生物相容性、pH/还原双响应、可电荷转换等特点。