基底样乳腺癌（Basal-like breast cancer,BLBC）是约占乳腺癌（Breast cancer,BC）的15-20%,是高度侵袭性恶性肿瘤。该亚型作为危害女性健康最主要的恶性疾病,具有复发率高,缺乏靶向疗法且预后最差等特征。因此,寻找和探索针对BLBC有效的靶向疗法迫在眉睫。乳腺成体干细胞（MaSCs）是一群高度动态化的细胞群,具备促进青春期乳腺导管的生成和妊娠期乳腺导管的重塑等生理功能。同时,有研究证明该类细胞可以在恶性转化后诱导乳腺肿瘤发生。肿瘤起始细胞（TICs）也称肿瘤干细胞（CSCs）,拥有与成人组织干细胞相似的干细胞样特性。基于BLBC与其它亚型相比拥有更高百分比的TICs,靶向TICs有望成为有效抑制BLBC的新策略和新方法。但是MaSCs和CSCs之间可能共享的调控机制,以及参与BLBC干细胞性状维持进而促进乳腺癌发生发展的关键靶点及具体分子机制尚不清楚。一项乳腺癌基因组数据库分析研究显示Rho guanine nucleotide exchange factor（GEF）家族成员--FGD5（Faciogenital Dysplasia 5）的拷贝数扩增是乳腺癌的驱动因素和潜在治疗靶点。然而,FGD5对正常乳腺发育及BC起始和疾病进展中的作用及机制尚不明确。在本课题研究中,我们检测小鼠乳腺不同细胞群体Fgd5的蛋白及转录水平发现其在富含MaSCs细胞群中富集。乳腺上皮细胞（Mammary epithelial cells,MECs）特异性敲除FGD5导致乳腺发育期间导管形态发育延缓,干细胞数量及活性显著降低,乳腺重构能力减弱。Fgd5-Cre-ERT2;tdTomato报告小鼠谱系示踪（Genetic lineage tracing）实验揭示Fgd5阳性细胞具有产生基底（Basal MECs）和管腔（Luminal MECs）上皮细胞的MaSCs能力。敲除FGD5通过降低自发三阴性乳腺癌小鼠肿瘤起始细胞的数量和自我更新能力延缓该模型小鼠疾病的发生和发展。同时,FGD5缺失抑制BLBC细胞的增殖活性、侵袭和成球能力。机制上,FGD5与表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor,EGFR）结合并干扰 E3 连接酶 ITCH 介导的 EGFR泛素化和降解,从而增强BLBC细胞增殖活性、侵袭能力和干性能力,同时增加BLBC的耐药性。基于FGD5-EGFR相互作用结构域筛选的一段打断该相互作用的细胞穿膜肽PER3通过促进BLBC细胞中EGFR泛素化和降解降低EGFR的表达。在体内和体外,多肽PER3具有较好的抑制基底样乳腺癌疾病进展的药效活性,并且联合化疗药增加耐药株的化疗敏感性。本课题探究FGD5调节正常乳腺发育以及乳腺癌发生发展的作用和调节机制,发现FGD5作为乳腺干细胞的标志物影响正常乳腺的发育。在BLBC中FGD5调控EGFR蛋白表达,维持乳腺癌CSCs特征,促进BLBC的发生发展。靶向FGD5研发促进EGFR降解的新多肽先导化合物抑制基底样乳腺癌疾病进程,为BLBC的靶标发现及诊治提供新策略。该研究首次证明FGD5是维持正常乳腺干细胞和肿瘤起始细胞功能的活性蛋白,为该复发难治性乳腺癌亚型的有效治疗方案提供经验。