【摘 要】
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癌症治疗一直是当今社会的主要问题。传统的抗癌化疗药物由于对癌细胞的非选择性,给患者带来了不可忽略的副作用。尽管近年来由单一生物标志物激活的前药的开发已在一定程度上减轻了该问题,但是仍然存在“脱靶效应”的问题。科学家发现,基于癌细胞独特的生理环境,由双重或多重生物标志物激活的前药的开发可以有效地改善药物对癌症的靶向性,最大程度的减少传统抗癌药物引起的副作用。黑色素瘤是一种扩散性强,死亡率高的恶性肿瘤
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癌症治疗一直是当今社会的主要问题。传统的抗癌化疗药物由于对癌细胞的非选择性，给患者带来了不可忽略的副作用。尽管近年来由单一生物标志物激活的前药的开发已在一定程度上减轻了该问题，但是仍然存在“脱靶效应”的问题。科学家发现，基于癌细胞独特的生理环境，由双重或多重生物标志物激活的前药的开发可以有效地改善药物对癌症的靶向性，最大程度的减少传统抗癌药物引起的副作用。黑色素瘤是一种扩散性强，死亡率高的恶性肿瘤，因此迫切需要开发一种针对黑色素瘤的高选择性靶向药物。在这个项目中，我们探讨了香豆素-喹唑啉酮-苯基硼酸频哪醇酯缀合物(CQB)对黑色素瘤的选择性抗癌机制和抗癌作用。具体研究内容如下：
1、前药CQB可以通过过氧化氢(H2O2)和酪氨酸酶(TYR)的级联活化，其中间产物和终产物通过质谱进行表征。通过MBTH显色反应进一步证实了邻醌结构的形成。
2、前药CQB结构中的香豆素-喹唑酮基序用作荧光簇和线粒体靶向基团。细胞成像显示CQB位于线粒体中，实现了前药的荧光监测。CQB在黑色素瘤细胞中被H2O2和TYR选择性激活，该活性药物通过影响线粒体DNA的完整性来诱导线粒体功能障碍，进一步抑制细胞增殖并导致黑色素瘤的凋亡。但是，该前药对其他细胞系基本上没有作用。
总之，双生物因子激活的前药策略有效规避了传统抗癌药物对癌细胞的非选择性，并且减少了由单生物因子激活前药的可能存在的“脱靶效应”。前药CQB通过H2O2和TYR的级联反应有效降低药物的副作用，表现出高特异性、高选择性的抗黑色素瘤效果。这将为开发新的双生物因子或者多生物因子激活的高选择性抗癌前药提供有效参考。
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