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背景和目的:
肺癌已经成为发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤,严重危害人类健康和生命,是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌的整体5年生存率只有15%左右,小细胞肺癌则低于3%。现代分子生物学研究证明,肺癌是一种基因性疾病,癌基因的激活或抑癌基因的失活导致细胞异常增殖和凋亡障碍是肺癌发生发展的关键,也是癌细胞产生耐药性的重要机制之一。因此针对异常基因的靶向治疗策略有望成为肺癌诊断和有效治疗的新方法。近年发现的Survivin基因结构和功能的独特性可能为提高肺癌的诊治带来了希望。Survivin蛋白高表达于包括肺癌在内的多种恶性肿瘤,而在正常成人组织(胸腺和生殖腺除外)未见表达;其最重要的功能是抑制细胞凋亡,导致肿瘤细胞无限增值,是迄今发现最强的凋亡抑制因子。已有研究表明,Survivin在NSCLC中的检出率从50%~96%不等,是NSCLC最显著的独立预后影响因子之一。Survivin基因的表达预示NSCLC有较高的侵袭性和不良预后。Survivin的高表达与肺癌肿瘤细胞的耐药、耐辐射密切相关,因此,Survivin有希望成为一个肺癌治疗的新靶点。
三氧化二砷是传统中药砒霜的主要有效成分,大量体外证实:三氧化二砷对包括肺癌在内的多种实体瘤细胞以及恶性血液系统肿瘤细胞均有显著的增殖抑制作用,具有确切而广谱的抗肿瘤活性。三氧化二砷通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织的血管增生等多种机制发挥抗肿瘤作用。其中,抑制Survivin基因表达也是其中可能机制之一,研究表明,三氧化二砷能有效抑制乳腺癌、前列腺癌以及白血病细胞等恶性肿瘤细胞的Survivin表达,从而诱导凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。但是国内尚无三氧化二砷影响肺癌的Survivin表达的类似报道,为此,我们在体外研究了三氧化二砷对肺癌的抑制增殖作用,并检测了Survivin经三氧化二砷处理后的表达变化。其意义在于:阐明三氧化二砷对肺癌的增殖抑制作用以及可能的作用机制,最终目的是为三氧化二砷成为有效治疗肺癌的药物奠定理论基础。
材料和方法:
体外培养肺癌A549细胞,通过不同剂量的三氧化二砷与肺癌A549细胞共培养,台酚兰染色鉴定细胞计数,计算细胞生长抑制率及存活率;应用Western Blot方法检测Survivin表达情况的变化,分析三氧化二砷抑制Survivin的表达水平与A549细胞存活率的相关性。
结果:
1、三氧化二砷能明显抑制肺癌A549细胞的生长,具有浓度和时间依赖性。
2、三氧化二砷能明显下调Survivin蛋白的表达水平,亦具有浓度和时间依赖性。
3、Survivin蛋白的表达下调与肿瘤细胞存活率成负相关。
结论:
1、三氧化二砷体外可明显抑制肺癌A549肿瘤细胞的生长。
2、三氧化二砷通过抑制Survivin基因表达而抑制肿瘤细胞增殖,是一种有效的抑制肺癌的药物,有望成为治疗肺癌的新型药物之一。