【摘 要】
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背景糖尿病(Diabetes)是一种以高血糖为特点的慢性代谢性疾病。临床上病人正确、规律使用降糖药控制血糖可以减少高血糖带来的各个器官、系统的伤害,然而对于糖尿病发展到后期出现的认知障碍却没有好的解决办法。目前研究表明糖尿病患者出现认知障碍的机制包括:糖-胰岛素代谢异常;神经元突触可塑性损伤、线粒体结构和功能损伤;海马细胞氧化应激损伤以及凋亡;脑部微血管病变等。而丁苯酞(N-butylphthal
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背景糖尿病(Diabetes)是一种以高血糖为特点的慢性代谢性疾病。临床上病人正确、规律使用降糖药控制血糖可以减少高血糖带来的各个器官、系统的伤害,然而对于糖尿病发展到后期出现的认知障碍却没有好的解决办法。目前研究表明糖尿病患者出现认知障碍的机制包括:糖-胰岛素代谢异常;神经元突触可塑性损伤、线粒体结构和功能损伤;海马细胞氧化应激损伤以及凋亡;脑部微血管病变等。而丁苯酞(N-butylphthalide,NBP)作为临床上治疗急性脑梗的一线用药,恰好具有重建脑部微循环、抗氧化应激、改善线粒体功能、以及减少神经细胞死亡等多种药理作用。因此,本课题采用db/db糖尿病认知障碍模型小鼠,探索不同剂量丁苯酞注射液对其认知功能的影响,以期为研究糖尿病认知障碍发病机制及潜在临床治疗方法提供新思路。方法将20只db/db小鼠随机分4组,模型组,低、中、高剂量丁苯酞治疗组,各组小鼠均为5只,同窝正常db/m小鼠5只作为对照组。在6周龄时,分别给予低、中、高剂量丁苯酞治疗组db/db小鼠以20、40、60 mg/kg的注射液进行腹腔注射,对照组和模型组腹腔注射等体积的生理盐水,每日1次,连续6周。每周监测各组小鼠体重与空腹血糖水平;应用旷场实验、新物体识别实验、Morris水迷宫实验分别评价各组小鼠的认知能力;Western blot技术以及免疫组化等方法检测各组小鼠海马区突触素(Synaptophysin,SYN)、突触后致密物95(Postsynaptic density-95 protein,PSD-95)的表达;电子显微镜观察各组小鼠海马区线粒体以及突触的数量及结构;酶联免疫吸附实验技术检测各组小鼠血清中氧化应激指标;病理学检测观察不同剂量丁苯酞对各个脏器的影响。另外,检测不同剂量丁苯酞对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在高糖环境下的氧化应激水平以及细胞凋亡情况的影响。结果13周龄时db/db小鼠相对于正常小鼠已经出现认知障碍。各剂量NBP治疗组与模型组相比认知功能均有改善;模型组海马中突触素与突触后致密物95蛋白相对表达含量降低,各治疗组海马中突触素与突触后致密物95蛋白蛋白相对表达含量均有所提高。电镜下模型组中突触受损,线粒体嵴结构稀疏,融合,膜结构损坏,空泡化;治疗组突触和线粒体超微结构损伤均有改善。氧化应激指标显示,丁苯酞发挥了氧化应激损伤的保护作用。细胞实验发现,NBP在高糖环境下的内皮细胞HUVECs中同样发挥了抗氧化应激损伤的作用,并且减少了细胞的凋亡。结论NBP通过增加海马内SYN、PSD-95的表达,改善突触和线粒体的结构和功能,并且降低氧化应激水平改善了 db/db小鼠的认知功能。
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