【摘 要】
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目的:利用生物信息学对GEO和TCGA数据库中的DNA甲基化数据进行分析,筛选胃癌诊断和预后的DNA甲基化标记物,判断它是否可以成为胃癌诊断和预后的甲基化标记物。方法:1.选取基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中的胃癌DNA甲基化芯片数据,应用GEO2R筛选胃癌的差异甲基化基因,行GO（Gene Ontology）分析和KEGG（Kyoto Encyclope
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目的:利用生物信息学对GEO和TCGA数据库中的DNA甲基化数据进行分析,筛选胃癌诊断和预后的DNA甲基化标记物,判断它是否可以成为胃癌诊断和预后的甲基化标记物。方法:1.选取基因表达数据库（Gene Expression Omnibus,GEO）中的胃癌DNA甲基化芯片数据,应用GEO2R筛选胃癌的差异甲基化基因,行GO（Gene Ontology）分析和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）分析。2.通过癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库下载胃癌组织和癌旁组织的DNA甲基化数据和临床资料,使用R软件包Limma对甲基化数据进行差异分析。通过单因素Cox回归分析、Lasso回归分析及多因素Cox回归分析筛选出与患者预后相关的甲基化标记物。并使用Cox比例风险回归模型进行DNA甲基化生物标记物的鉴定,使用受试者工作特征（Receiver Operating Chara cteristic,ROC）曲线评估该模型的性能。结果:1.共筛选46个胃癌差异甲基化基因,其中26个高甲基化基因和20个低甲基化基因。最终选择LRRC4、KCNA3、SLCO4C1、ADHFE1、LOC728392等5个甲基化基因作为胃癌的潜在的诊断标记物。GO分析显示:胃癌差异基因主要富集于环孢素A结合、G蛋白偶联受体活性、嗅觉知觉中化学刺激的检测、嗅觉感受器活性、肽基-脯氨酰顺式-反式异构酶活性这五个功能。KEGG分析显示:胃癌差异基因主要富集于系统性红斑狼疮、嗅觉传导、单纯疱疹病毒1型感染、糖鞘脂生物合成乳糖和新乳糖系列、糖鞘脂生物合成球和等球系列、神经节苷脂生物合成系列这六个通路。2.使用R软件包Limma进行甲基化数据的分析,并通过Cox比例风险回归模型进行DNA甲基化生物标记物的鉴定,最终选择ATOH1、GLIPR1L1、IFIT3、TSGA14、TUBB3等5个甲基化基因作为胃癌的潜在的预后标记物。结论:1.LRRC4、KCNA3、SLCO4C1、ADHFE1、LOC728392等可能是胃癌诊断的潜在的甲基化标记物。2.ATOH1、GLIPR1L1、IFIT3、TSGA14、TUBB3等可能是胃癌预后的潜在甲基化标记物。目的:使用甲基化特异性PCR（Methylation Specific PCR,MSP）验证胃癌患者循环肿瘤甲基化标记物。方法:通过甲基化特异性PCR（Methylation Specific PCR,MSP）在胃癌患者血液、胃溃疡患者血液及健康志愿者血液中检测特异的胃癌诊断甲基化标记物。使用SPSS25.0进行统计分析结果,使用Fisher确切概率法及矫正卡方检验对胃癌患者各基因甲基化与临床病理特征的数据进行统计分析。计算每个基因甲基化的灵敏度和特异性。绘制各个基因甲基化的ROC曲线,并计算其ROC曲线下的面积,即AUC（Area Under ROC）。结果:1.LRRC4、KCNA3、SLCO4C1、ADHFE1、LOC728392等5个胃癌诊断DNA甲基化标记物在不同性别、年龄段及肿瘤部位无明显差异,LOC728392、SLCO4C1在不同组织学分级和临床分期无明显差异,LRRC4在不同的组织学分级及临床分期都有明显差异,KCNA3在不同临床分期有明显差异,但在组织学分级无明显差异,ADHFE1在不同组织学分级有明显差异,但在临床分期无明显差异。2.LOC728392的灵敏度和特异性分别为0.82和0.925,AUC为0.872;SLCO4C1的灵敏度和特异性分别为0.68和0.725,AUC为0.703;LRRC4的灵敏度和特异性分别为0.6和0.925,AUC为0.763;KCNA3的灵敏度和特异性分别为0.76和0.725,AUC为0.742;ADHFE1的灵敏度和特异性分别为0.82和0.95,AUC为0.885。结论:LRRC4、KCNA3、SLCO4C1、ADHFE1、LOC728392在胃癌诊断上均有良好的诊断效能,其中ADHFE1>LOC728392>LRRC4>KCNA3>SLCO4C1。
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