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背景青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young,MODY）的准确诊断对于治疗方案的选择和预后的评估具有重要意义。本研究的目的是在中国青少年糖尿病人群中构建能够有效区分MODY2、MODY3和1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）的临床诊断模型。方法本研究共纳入性别、年龄相匹配的3组人群,包括12例MODY3、29例MODY2和26例T1DM患者。对上述67例患者进行临床指标的收集和分析,寻找能够区分不同类型糖尿病的临床指标,并采用操作者工作特征曲线（receiver operating characteristic（ROC）curves）寻找上述临床指标的最佳区分切点。结果与 T1DM 相比,MODY3 患者空腹 C 肽水平更高（1.34±1.51 vs.0.29±0.22ng/mL,P<0.001）,超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP）水平更低（0.18±0.15 vs.1.22±1.49mg/L,P=0.004）;MODY2 患者的 hsCRP（0.37±0.39 vs.1.22± 1.49mg/L,P=0.003）、总胆固醇（4.12±0.68 vs.4.61±0.81mmol/L,P=0.034）和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C）（2.24±0.68 vs.2.67±0.79ng/L,P=0.002）水平更低,而空腹 C 肽水平（0.96±0.42 vs.0.29±0.22ng/mL,P=0.002）更高。hsCRP区分T1DM和MODY2的ROC曲线下面积为0.675,区分T1DM和MODY3的曲线下面积为0.833,区分MODY2和MODY3的曲线下面积为0.763。空腹C肽区分T1DM和MODY2的曲线下面积为0.951,区分T1DM和MODY3的曲线下面积为0.975。总胆固醇和LDL-C区分T1DM和MODY2的曲线下面积分别为0.670和0.662;甘油三酯区分MODY2和MODY3的曲线下面积为0.756。另外,上述指标的组合具有更好的区分不同类型糖尿病的作用。结论本研究结果表明,空腹C肽、hsCRP和血脂可很好地区分MODY2、MODY3和T1DM,因此可用作区分不同类型糖尿病的临床标志物。背景青少年发病的成人型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young,MODY）约占所有糖尿病患者的1-5%。MODY的精准识别有利于治疗方案的准确制定;此外,该类患者具有独特的临床表现和个体化治疗方案,但具体机制尚不明确。近年来代谢组学研究聚焦在生物体内小分子轮廓图谱的鉴定,在很大程度上推动了糖尿病发生发展机制和生物标志物的研究进展。本研究采用代谢组学方法,一方面通过探索MODY2和MODY3与健康受试者血清代谢小分子的差异,阐释GCK（glucokinase）和HNF1A（hepatocyte nuclear factor 1-alpha）基因突变对代谢小分子的影响;另一方面,通过对 MODY2、MODY3 及 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus,T1DM）代谢小分子的比较,以及差异代谢物与临床指标的关系分析,从代谢组学这一全新视角阐释MODY2患者低并发症风险的潜在机制,及MODY3患者磺脲类药物敏感的可能机制,为糖尿病的有效治疗和改善预后开辟新的方向。此外,本研究也期待通过对MODY2、MODY3及T1DM患者代谢小分子差异的分析,进一步寻找可用作区分不同类型糖尿病的新型生物标志物。方法留取33例MODY2、17例MODY3、34例T1DM及30例正常对照受试者的空腹血清标本,采用Sanger测序进行GCK和HNF1A基因突变检测,采用非靶向超高效液相色谱质谱法（non-targeted ultra performance liquid chromatography massspectrometry,UPLC-MS）进行代谢组学分析。结果（1）基本情况:相较于T1DM患者,两组MODY患者糖尿病家族史更加明显且超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein,hsCRP）水平更低。3 组糖尿病患者中,T1DM患者空腹血糖、糖化血红蛋白和糖化白蛋白水平最高,空腹C肽水平最低;MODY2患者甘油三酯水平最低,且上述关系在将患者进行年龄分组后仍然存在。（2）基因突变携带情况:本研究纳入34例MODY2患者,共携带19种基因突变,其中4种突变为首次报道突变,分别为c.263T>G、c.553C>T、c.584T>C和c.803804insA;纳入17例MODY3患者,共携带7种基因突变,其中2种突变为首次报道突变,分别是c.616T>A和c.758G>A。上述6种突变经软件预测及家系共分离等验证后均证实为有害突变。（3）代谢通路分析:4组受试者差异代谢物在3条通路中富集,分别是甘油磷脂代谢、鞘脂代谢和苯丙氨酸代谢通路。其中,甘油磷脂代谢是MODY2与正常对照者差异代谢物主要富集通路,亦是两组MODY亚型与T1DM差异代谢物最主要富集通路;鞘脂代谢是MODY3与正常对照及MODY2差异代谢物最主要富集通路。此外,苯丙氨酸代谢通路是参与糖代谢调控且是各组间差异代谢物富集的主要代谢通路。（4）差异代谢物:从上述3条通路中挑选出5种代谢物进行各组间比较,分别是glycerophosphocholine（甘油磷酸胆碱）、LysoPC（18:2（9Z,12Z））（溶血磷脂酰胆碱）、sphinganine（鞘氨醇）、galactosylceramide（d18:1/16:0）（半乳糖基神经酰胺）和L-Phenylalanine（L-苯丙氨酸）。相较于正常受试者,MODY2患者glycerophosphocholine、LysoPC（18:2（9Z,12Z））、galactosylceramide（d18:1/16:0）和L-Phenylalanine水平明显降低;MODY3患者5种代谢物水平均降低。相较于T1DM患者,MODY2 和 MODY3 患者 glycerophosphocholine、LysoPC（18:2（9Z,12Z））、sphinganine 和 L-Phenylalanine 水平均明显下降。（5）差异代谢物与临床指标的关系:在矫正了性别、年龄后,glycerophosphocholine与空腹 C 肽（r=-0.236,P=0.019）显著负相关,与 HbA1c（r=0.355,P=0.001）、LDL-C（r=0.202,P=0.042）和 Hs-CRP（r=0.288,P=0.003）显著正相关;LysoPC（18:2（9Z,12Z））与空腹 C 肽（r=-0.304,P=0.002）显著负相关,与 HbA1c（r=0.229,P=0.042）显著正相关;Sphinganine 与空腹 C 肽（r=-0.233,P=0.021）显著负相关;L-Phenylalanine 与 HbA1c（r=0.297,P=0.008）显著正相关。（6）潜在生物标志物探索:从上述5种代谢物中选择了 1种代谢物作为MODY2区别于MODY3的生物标志物,即glycerophosphocholine,该生物标志物的曲线下面积为0.795。选择了 2种代谢物作为MODY2区别于T1DM的生物标志物,即glycerophosphocholine和L-Phenylalanine,这些生物标志物的曲线下面积分别为0.989和0.885。选择了 4种代谢物作为MODY3区别于T1DM的生物标志物,即glycerophosphocholine、LysoPC（18:2（9Z,12Z））、sphinganine 和 L-Phenylalanine,这些生物标志物的曲线下面积分别为1.0、0.933、0.888和0.882。此外,临床指标（甘油三酯和超敏C反应蛋白）和代谢指标（glycerophosphocholine）的结合有助于更好的区分两种MODY亚型。结论本研究结果表明,甘油磷脂代谢可能参与MODY2发病及部分解释其低并发症风险。鞘脂代谢可能参与MODY3发病及部分解释其磺脲类药物治疗有效。Glycerophosphocholine、LysoPC（18:2（9Z,12Z））、sphinganine 和 L-Phenylalanine 可能是区分3种类型糖尿病的潜在生物标志物。本研究报道了 MODY2和MODY3患者的代谢物构成,为进一步明确MODY2及MODY3患者发病及特征性临床表现的潜在机制提供依据。