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第一部分:CUMS诱导LRP1改变与大鼠抑郁样行为目的:探讨LRP1表达与抑郁样行为的关系。方法:将30只成年雄性SD大鼠（200-250g）分为control（CTRL,n=15）和CUMS（CUMS,n=15）两组,CUMS组大鼠适应性饲养1周后予以4周慢性不可预计温和应激（CUMS,chronic unpredictable mild stress）,CTRL组大鼠正常饲养。在应激前一天称取体重,进行基础行为学评价,之后每周称一次体重。应激完成后行糖水偏好实验、旷场实验及强迫游泳实验进行行为学评价,行为学评价完成后处死大鼠,取脑组织进行western blot和免疫组化检测低密度脂蛋白受体相关蛋白1（Low-density lipoprotein receptor-related protein 1,LRP1）表达。结果:与CTRL组大鼠相比,CUMS组大鼠体重显著下降,糖水消耗百分比显著降低,总行程减少,速度减慢,直立次数减少,不动时间显著延长。Western blot结果显示LRP1在海马及皮层都有表达,CUMS组大鼠LRP1在海马中表达显著增加,而在皮层无显著增加。Pearson相关分析显示LRP1表达与糖水消耗呈显著负相关。免疫组化结果显示LRP1在两组大鼠海马各亚区均有表达,与CTRL组相比,CUMS组大鼠海马DG区表达有显著性升高。结论:CUMS可诱导海马DG区LRP1表达显著增高,并与抑郁样行为呈正相关。第二部分:慢性氟西汀干预可逆转LRP1上调介导的微管失稳及大鼠抑郁样行为目的:探讨氟西汀对LRP1及其介导的微管失稳及抑郁样行为的作用方法:将50只成年雄性SD大鼠（200-250g）分为Control组（CTRL,n=12）,CUMS组（CUMS,n=10）,CUMS+saline组（CUMS+S,n=14）及CUMS+fluoxetine组（CUMS+F,n=14）,CUMS组、CUMS+S组及CUMS+F组大鼠适应性饲养1周后予以4周慢性不可预计温和应激（CUMS,chronic unpredictable mild stress）,CTRL组大鼠正常饲养。CUMS+F组大鼠在给予4周应激后给予氟西汀（10mg/Kg）进行灌胃4周,CUMS+S组大鼠在4周应激后给予等体积的生理盐水灌胃4周。所有大鼠在应激前一天称取体重,行基础行为学评价,之后每周称一次体重。应激完成和灌胃完成时分别行糖水偏好实验、旷场实验及强迫游泳实验进行行为学评价,行为学评价完成后处死大鼠,取脑组织进行western blot、RT-PCR和免疫组化检测LRP1表达,western blot检测tub、Acet-tub、Tyr-tub、Tau、p-Tau（262,404）表达。最后应用双标免疫荧光法检测微管与Tau结合率。结果:与CTRL组相比,CUMS组大鼠表现为体重显著下降,予以氟西汀干预后体重未见明显回升。行为学结果显示CUMS组大鼠糖水消耗百分比显著降低,总行程减少,速度减慢,直立次数减少,不动时间显著延长,而给予氟西汀干预后行为学显著缓解,表现为快感缺乏减轻,空间探索能力增强,绝望行为减少。CUMS组大鼠大脑海马LRP1显著增高,氟西汀干预后LRP1水平显著降低,特别是在DG区。微管蛋白检测发现氟西汀可逆转CUMS诱导的Acet-tub增加,Tau磷酸化（262和404）水平升高。Tyr-tub在CUMS组大鼠海马中未见显著改变。双标免疫荧光结果显示CUMS显著降低乙酰化微管与磷酸化Tau（262,404）的结合率,与CUMS+S组相比,CUMS+F组大鼠海马微管与Tau结合率显著增加。结论:氟西汀可逆转CUMS诱导的海马DG区LRP1升高,并改善微管动态性和抑郁样行为。第三部分:PI3K/Akt/GSK3β信号轴介导LRP1调控微管失稳与抑郁样行为目的:探讨PI3K/Akt/GSK-3β在抑郁样大鼠模型中介导LRP1调控微管失稳与抑郁样行为的作用。方法:将52只成年雄性SD大鼠（200-250g）随机分为四组:CTRL AAV-CON组（AAV-CON）（n=13）、CTRL AAV-sh LRP1组（AAV-sh LRP1）（n=14）、CUMS AAV-CON组（AAV-CON）（n=13）,CUMS AAV-sh LRP1组（AAV-sh LRP1）（n=14）。AAV-CON组注射阴性对照AAV,AAV-sh LRP1注射sh LRP1。将注射AAV-CON大鼠随机分为CTRL和CUMS组,AAV-sh LRP1组同样随机分为CTRL和CUMS组。CUMS组同前一部分给予慢性不可预计温和应激（CUMS,chronic unpredictable mild stress）,CTRL组正常饲养。CUMS均是在注射2周腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）后进行,并进行基础行为学评价所有大鼠在应激前一天称取体重,之后每周称一次体重。为期4周的CUMS之后再次进行行为学评价包括糖水偏好实验、旷场实验及强迫游泳实验。行为学评价结束后处死,取材,采用western blot检测LRP1、tub、Acet-tub、Tyr-tub、Tau、p-Tau（262,404）及PI3K/Akt/GSK-3β表达水平。结果:基础行为学评价在各组未发现统计学差异。各组LRP1蛋白检测结果显示CTRL大鼠AAV-sh LRP1组较AAV阴性对照组显著降低,而CUMS大鼠LRP1敲低组LRP1表达显著低于AAV阴性对照组。体重变化检测结果显示CUMS模型组大鼠LRP1敲低在第四周并未显示出较阴性对照组显著增加。4周CUMS后行为学结果显示CTRL大鼠阴性AAV与AAV-sh LRP1相比行为学未表现出明显差异,与CTRL相比,CUMS大鼠阴性对照组表现出显著的快感缺乏加重,空间探索能力减小,绝望行为增多。而CUMS大鼠LRP1敲低组表现出抑郁样行为明显缓解。微管系统检测发现Acet-tub、Tau、p-Tau（262,404）在CTRL大鼠AAV阴性对照组与AAV-sh LRP1组无显著差异,而在CUMS大鼠中与AAV阴性对照相比,LRP1敲低组可显著降低Acet-tub、p-Tau（262,404）水平。为阐明LRP1介导微管动态性具体作用机制,实验结果发现PI3K/Akt在CTRL大鼠中无明显差异,而在CUMS大鼠LRP1敲低组可显著增加p-PI3K及p-Akt表达,降低p-GSK-3β表达。结论:低表达LRP1经PI3K/Akt/GSK3β信号轴调控微管失稳,进而改善抑郁样行为。