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研究目的:研究发现mi RNAs与2型糖尿病及其血管并发症的发生发展密切相关,mi RNAs参与调控炎症反应相关基因的表达,并与胰岛β细胞调控存在相关。RAN、XPO5、DICER1及TARBP2是mi RNAs生物合成过程中的关键加工酶,可能通过调控mi RNA的生成,进而影响与2型糖尿病及其血管并发症相关蛋白的表达。然而mi RNA关键加工酶基因的多态性与2型糖尿病及其血管并发症关系尚不清楚。本研究旨在探索RAN、XPO5、DICER1及TARBP2的基因多态性与2型糖尿病及其血管并发症的关联,同时探讨基因-基因交互作用及基因-环境交互作用在2型糖尿病及其血管并发症中的作用,为2型糖尿病的早期筛选易感人群及临床早期诊断防治工作提供新的方向与思路。研究方法:采用病例对照研究设计,包括2型糖尿病组(743例)与健康对照组(864例)。在2型糖尿病组中,包括2型糖尿病无并发症266例,2型糖尿病大血管并发症108例,2型糖尿病微血管并发症227例,2型糖尿病大血管和微血管并发症组96例及2型糖尿病非血管并发症组46例。在2型糖尿病组中设立3个比较组:2型糖尿病无并发症组(266例)与2型糖尿病并发大血管并发症组(108例);2型糖尿病无并发症组(266例)与2型糖尿病并发微血管并发症组(227例);2型糖尿病无并发症组(266例)与2型糖尿病并发大血管和微血管并发症组(96例)。1.收集研究对象的人口学特征资料(年龄、性别等)与临床基线资料(糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、病程等),并收集外周静脉血样本。2.使用Hapmaps数据库及haploview软件筛选RAN、XPO5、DICER1及TARBP2的单核苷酸多态性位点(SNPs),采用基质辅助激光解析电离飞行时间谱进行基因分型检测。3.计量数据采用t检验或非参数检验进行分析,计数资料应用χ2检验进行分析;采用logistic回归分析RAN、XPO5、DICER1及TARBP2的基因多态性与T2DM及其血管并发症的关联;用MDR和叉生分析探讨基因-基因、基因-环境交互作用。研究结果:1.T2DM组的平均年龄、男性的比例、体重指数、甘油三酯、空腹血糖、谷丙转氨酶、血肌酐与血尿酸均高于健康对照组(P<0.001),而高密度脂蛋白与低密度脂蛋白低于健康对照组(P<0.001);T2DM大血管并发症组与T2DM微血管并发症的年龄、血肌酐、T2DM病程及合并高血压患者的比例均大于T2DM无并发症组(P<0.05)。而低密度脂蛋白、谷丙转氨酶及肾小球滤过率低于T2DM无并发症组(P<0.05);T2DM大-微血管并发症组的年龄、血肌酐、血尿酸、T2DM病程及合并高血压患者的比例大于无并发症组(P<0.001);而甘油三酯、谷丙转氨酶及肾小球滤过率均低于无并发症组(P<0.05)。2.筛选出RAN基因1个SNP位点(rs14035),XPO5基因1个SNP位点(rs11077),DICER1基因1个SNP位点(rs13078)及TARBP2基因1个SNP位点(rs784567)。在分析各个SNPs的等位基因频率分布与2型糖尿病的关联中,与携带DICER1 rs13078 T等位基因的个体相比,携带A等位基因的个体发生2型糖尿病的风险降低了36%(OR=0.64,95%CI=0.44-0.92,P=0.014)。3.在分析基因型与2型糖尿病的关联时,在DICER1 rs13078位点携带TA基因型或TA+AA基因型的个体罹患T2DM风险是携带TT基因型个体的0.62及0.65倍(TA:OR=0.62,95%CI=0.41-0.94,P=0.022;TA+AA:OR=0.65,95%CI=0.43-0.98,P=0.040)。4.在分析基因型与2型糖尿病大血管病关联时,在RAN rs14035位点携带TT+CT基因型的T2DM病人发生大血管并发症的风险是携带CC基因型病人的1.89倍(OR=1.89,95%CI=1.04-3.45,P=0.037)。5.在MDR分析结果中,发现两个三阶的交互作用模型(rs13078*HDL*TG;rs14035*HP*DOD与2型糖尿病及其血管并发症存在统计学关联。以携带DICER1 rs13078 TT基因型、HDL≥1.04mmol/L及TG<1.70mmol/L的个体为参照组,携带DICER1 rs13078 AA+TA基因型、HDL<1.04mmol/L及TG≥1.70mmol/L的个体罹患2型糖尿病的风险比参照组提高了11.42倍(OR=12.42,95%CI=2.71-57.15,P=0.001)。三阶模型(rs14035*HP*DOD)交互作用模型与2型糖尿病大血管并发症存在统计学关联,以携带RAN rs14035 CC基因型、无高血压及T2DM病程≤5年的T2DM病人为参照组,携带RAN rs14035 TT+CT基因型、并发高血压及T2DM病程>5年的T2DM病人发生T2DM大血管并发症的风险比参照组(携带RAN rs14035CC基因型、非高血压及T2DM病程≤5年的T2DM病人)提高了40.60倍(OR=41.60,95%CI=11.75-147.35,P<0.001)。研究结论:DICER1 rs13078可能影响机体T2DM的发病风险,而RAN rs14035则可能影响机体T2DM大血管并发症的发病风险,其机制与功能仍需要进一步实验验证。