【摘 要】
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目的:中性粒细胞哮喘作为哮喘的一种特殊类型,临床症状控制差,急性加重频繁,对糖皮质激素治疗不敏感。骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）已明确可在嗜酸性粒细胞哮喘中发挥治疗作用,但对中性粒细胞哮喘的治疗效果仍需要更多的研究证实。芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor,Ah R）作为一种配体激活性转录因子,在生物体内广泛表达,参与许多重要的
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（81770022）
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目的:中性粒细胞哮喘作为哮喘的一种特殊类型,临床症状控制差,急性加重频繁,对糖皮质激素治疗不敏感。骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）已明确可在嗜酸性粒细胞哮喘中发挥治疗作用,但对中性粒细胞哮喘的治疗效果仍需要更多的研究证实。芳香烃受体（Aryl hydrocarbon receptor,Ah R）作为一种配体激活性转录因子,在生物体内广泛表达,参与许多重要的生物学过程。前期研究中我们发现中性粒细胞哮喘模型小鼠存在骨髓MSC的Ah R表达下调,在本课题中我们进行了以下实验:（1）MSC的分离、培养、鉴定以及Ah R激活对其形态、表型及多向分化能力的影响;（2）Ah R激活的MSC对中性粒细胞哮喘气道炎症的改善作用及机制;（3）Ah R调控MSC对脾脏淋巴细胞增殖的抑制作用及机制;（4）Ah R调控MSC对Th17分化的抑制作用及机制。方法:（1）分离小鼠骨髓MSC并培养,通过流式细胞术及诱导分化鉴定MSC并探究Ah R激活后对MSC的影响;（2）OVA+LPS构建小鼠中性粒细胞哮喘模型,经鼻输注MSC或Ah R激活的MSC,通过肺泡灌洗液、HE及PAS染色、ELISA及流式细胞术评估其对中性粒细胞哮喘气道炎症的改善作用;（3）密度梯度离心法分离脾脏淋巴细胞,不同比例及直接接触、transwell两种方式共培养,检测Ah R调控MSC对脾脏淋巴细胞增殖的抑制作用,Real-Time PCR检测Ah R激活后诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,i NOS）的表达,硝酸还原酶法检测共培养时NO的含量,给予i NOS抑制剂L-NAME（N-nitro-L-arginine methyl ester）、NO去除剂PTIO（2-phenyl-4,4,5,5-tetramethyl-imidazoline-1-oxyl-3-oxide）、NO供体SNAP（S-nitroso-N-acetylpenicillamine）检测Ah R激活对MSC抑制脾脏淋巴细胞增殖作用的调控;（4）分离小鼠脾脏na（?）ve CD4+T细胞,向Th17诱导分化,MSC或Ah R激活的MSC与na（?）ve CD4+T细胞诱导分化共培养,流式细胞术检测对Th17分化的影响,硝酸还原酶法检测共培养时NO的产生,给予i NOS抑制剂L-NAME、NO去除剂PTIO、NO供体SNAP检测Ah R激活对MSC抑制Th17分化作用的调控。结果:（1）小鼠骨髓分离的MSC能够在培养皿中贴壁生长,呈成纤维细胞状,表达CD29、Sca-1、CD105及CD90,不表达CD45、CD11b、CD34及CD80,且能够向成骨、成脂、成软骨诱导分化,Ah R激活后未影响其固有特性;（2）Ah R激活后通过增强对Th17分化及中性粒细胞抗原提呈功能的抑制作用增强MSC对中性粒细胞哮喘气道炎症的改善作用;（3）Ah R激活后通过上调MSC i NOS的表达,促进NO的产生,增强了对脾脏淋巴细胞增殖的抑制作用,通过应用L-NAME及PTIO抑制了上述作用,NO供体SNAP则可产生类似MSC的抑制作用;（4）Ah R激活后通过上调MSC i NOS的表达,促进NO的产生,增强了对Th17分化的抑制作用,通过应用L-NAME及PTIO抑制了上述作用,NO供体SNAP则可产生类似MSC的抑制作用。结论:Ah R激活不影响MSC形态,表型及诱导分化能力;MSC的Ah R激活后通过增强对Th17分化及中性粒细胞抗原提呈功能的抑制作用改善了中性粒细胞哮喘气道炎症;Ah R通过上调MSC的i NOS的表达,促进NO的产生,抑制脾脏淋巴细胞的增殖及Th17细胞的分化。
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