帕金森病（Parkinson’s Disease,PD）是一种由于中脑黑质致密部多巴胺能神经元发生进行性丢失而导致的神经退行性疾病,其发病机制目前尚不明确,大量的研究表明帕金森病是基因和环境共同作用的结果。根据发病机制不同可以将PD分为家族性PD和散发性PD。其中,编码E3泛素连接酶Parkin的基因parkin发生异常突变是导致常染色体隐性遗传性PD最常见的原因,由于Parkin介导的线粒体自噬在维持线粒体稳态中发挥极大的作用,因此,除了参与家族性PD的发病机制,Parkin蛋白功能异常还会导致散发性PD的发生。Parkin的泛素化水平与自身的活性及稳定性关系密切,泛素化修饰是一个可逆的过程,Parkin上连接的泛素链也能够被去泛素化酶水解移除,目前关于“去泛素化酶参与调控Parkin功能或稳定性”的报道甚少,因此,我们首先从OTU家族中筛选出了作用于Parkin的去泛素化酶OTUD1,发现OTUD1通过与Parkin相互结合并依赖自身的酶活性对Parkin进行去泛素化,负调Parkin的蛋白水平,同时减少Parkin向受损线粒体的招募。进一步研究发现,OTUD1主要通过去除Parkin上连接的多聚泛素链,促进该分子通过自噬溶酶体途径降解,从而降低Parkin的蛋白水平。此外,我们进一步在体内实验中证实了 OTUD1缺失能够减轻MPTP诱导的小鼠PD模型中多巴胺能神经元的损伤,改善小鼠的运动能力,这可能与上调Parkin的蛋白水平有关。综上所述,本课题研究阐明了去泛素化酶OTUD1作为Parkin的重要调节蛋白,通过去泛素化修饰作用调控Parkin蛋白的稳定性,影响线粒体稳态并最终参与帕金森病的发生与发展。该研究丰富了 Parkin蛋白稳定性的调节机制,为揭示帕金森病的发病机制提供了新的思路,OTUD1也因此成为临床防治帕金森病的又一新的潜在靶点。