第一部分阿尔茨海默病致病基因突变筛查统计研究研究背景及目的:目前已知的AD致病基因包括APP、PSEN1及PSEN2基因。携带致病基因突变AD患者非常罕见,目前对于基因突变AD患者的筛查情况研究较少。本研究目的是调查统计北京协和医院痴呆队列（Peking Union Medical College Hospital Dementia cohort,PUMCH dementia cohort）中携带 AD 基因致病突变的情况。方法:（1）PUMCH痴呆队列中经过知情同意进行痴呆相关遗传基因检测者行二代测序基因检测。痴呆及AD诊断分别符合2011年美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会（National Institute on Aging and Alzheimer’s Association,NIA-AA）发布的诊断标准。对入组患者采集人口学、临床表现及家族史等信息,并完善系统性神经心理评估量表、头核磁共振检查及二代测序基因检测等检查。（2）致病基因突变患者组:二代测序结果符合致病性AD基因突变。致病性AD基因突变判定规则:即检测出引起APP、PSEN1及PSEN2基因错义、移码或剪接突变的非同义突变;普通人群中的变异频率（1000人基因组项目、ExAC数据库、1000名健康中国人对照）必须低于1%;三种功能预测软件（SIFT、PolyPhen和LRT）预测突变会导致功能性蛋白改变;根据ACMG分级被归类为致病性、可能致病性及意义不明确性突变。（3）统计方法:PUMCH痴呆队列AD致病基因突变率使用百分比表示。结果:2007至2019年间PUMCH痴呆队列中1277人完成了基因检测,本队列一共筛查出46人携带AD基因致病突变（16名APP、16名PSEN1及14名PSEN2突变患者）,即该痴呆人群队列中筛查出突变率的比例为3.60%（46/1277）。这46人分别携带36种基因突变（11种APP、13种PSEN1及12种PSEN2突变）,其中26种（72.2%）为既往未报道的新发现突变。基因突变患者中,69.6%患者为早发型AD患者,54.8%患者有痴呆家族史。本队列早发型痴呆患者中检出基因突变患者率为4.24%,有痴呆家族史的患者中检出基因突变患者率为6.95%,有痴呆家族史的早发型痴呆患者中检出基因突变患者率为11.04%。结论:在PUMCH痴呆患者队列检出携带AD致病突变率为3.60%,其中APP、PSEN1及PSEN2突变率分别为1.25%、1.25%及1.10%。基因突变患者中,69.6%患者为早发型AD患者,54.8%患者有痴呆家族史,提示晚发或没有痴呆家族史的痴呆患者也可以携带AD致病病基因的突变。第二部分PUMCH痴呆队列中致病基因突变在HEK293细胞系中影响Aβ水平的功能验证研究背景及目的:很多证据提示AD致病基因包括APP、PSEN1及PSEN2基因突变是通过影响APP蛋白生成水解过程,导致Aβ（尤其是Aβ42）生成增多,提高Aβ42/Aβ40比值导致AD的。而通过将基因突变位点转染至细胞系中检测其对Aβ生成功能的影响能够帮助证实突变位点的致病性。本研究目的是对PUMCH痴呆患者队列中检出的基因突变位点进行细胞层面上分泌Aβ功能验证,以此帮助明确突变位点的致病性。方法:（1）PUMCH痴呆队列中经过知情同意进行痴呆相关遗传基因检测者行二代测序基因检测。痴呆及AD诊断分别符合2011 NIA-AA诊断标准。对入组患者采集人口学、临床表现及家族史等信息,并完善系统性神经心理评估量表、头核磁共振检查及二代测序基因检测等检查。（2）致病性基因突变患者组:PUMCH痴呆队列中存在APP、PSEN1及PSEN2非同义突变,突变在人群数据库变异频率低于1%,预测会导致功能性蛋白改变,ACMG分级被归类为致病性、可能致病性及意义不明确性突变。（3）细胞学功能验证实验:构建突变基因及野生型基因的质粒表达载体,转染至HEK293细胞系中并比较转染突变基因细胞相较于转染野生型基因细胞培养基上清中的Aβ表达情况。结果:表达PSEN1 E72K突变的细胞分泌Aβ42、Aβ40显著高于野生型;表达PSEN1 E363Q突变的细胞分泌Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值显著高于野生型;表达PSEN1 Q223K突变的细胞分泌Aβ42水平比值显著高于野生型;表达PSEN2 N141S、I368F及M239T突变的细胞分泌Aβ42及Aβ42/Aβ40比值显著高于野生型。结论:PSEN1 E72K、E363Q 及 Q223K 突变以及 PSEN2 N141S、I368F 及 M239T突变可能会影响Aβ分泌,这实验结果进一步证实了这些突变位点的AD致病性。第三部分携带致病基因突变与无致病基因突变阿尔茨海默病患者的ApoE基因型比较研究研究背景及目的:除了致病性基因突变,AD的发病风险及临床表型还受很多其他风险基因调节。载脂蛋白E（ApoE）基因是其中研究最多的风险基因,ApoE ε4可能会导致发病风险升高,而ApoE ε2则是AD的重要保护因素。ApoE基因型对AD发病风险的研究多是基于晚发型或散发性AD人群,缺乏对致病基因突变AD患者的研究。本研究初步分析ApoE基因型对基因突变患者发病年龄的影响及分布情况。方法:（1）PUMCH痴呆队列中经过知情同意进行痴呆相关遗传基因检测者行二代测序基因检测。痴呆及阿尔茨海默病痴呆的诊断分别符合2011 NIA-AA诊断标准。对入组患者采集人口学、临床表现及家族史等信息,并完善系统性神经心理评估量表、头核磁共振检查、二代测序及ApoE基因型分型等检查。（2）致病性基因突变患者组:PUMCH痴呆队列中存在APP、PSEN1及PSEN2非同义突变,突变在人群数据库变异频率低于1%,预测会导致功能性蛋白改变,ACMG分级被归类为致病性、可能致病性及意义不明确性突变。（3）早发型脑脊液生物标记物诊断AD患者队列:PUMCH痴呆队列中早发型AD患者,脑脊液生物标记物符合AD表现,未发现任何致病突变,除外白质病变Fazekas分级为3级的患者。（4）比较早发型携带基因突变患者与早发型脑脊液生物标记物诊断患者、早发型与晚发型携带基因突变患者的ApoE基因型分布情况;携带致病基因突变AD患者按是否携带ApoE ε4/ε2进行分组,比较组间发病年龄、突变基因等临床特点。结果:携带致病基因突变AD患者按是否携带ApoE ε4/ε2进行分组,组间比较提示携带致病基因情况（即APP、PSEN1及PSEN2）、早发型患者比例、家族史比例、发病年龄、MMSE及ADL均无差异。早发型携带基因突变组与早发型脑脊液生物标记物诊断AD组、早发型与晚发型基因突变患者携带ApoE ε4或ε2等位基因情况无统计学差异。结论:本研究基于PUMCH痴呆队列的致病基因突变AD患者的ApoE基因型相关研究,结果提示本队列中基因突变AD患者ApoE等位基因携带情况可能对发病年龄及发病风险没有影响。第四部分携带致病基因突变与无致病基因突变阿尔茨海默病患者临床特征比较研究研究背景及目的:携带基因突变的AD患者在病理、临床表现、影像学等多方面与无基因突变AD患者存在差异,提示基因突变AD患者的病理生理改变或发病机制可能有所不同。明确并分析携带致病基因突变AD患者的临床差异是研究致病基因在AD发病机制中作用的基础。本研究目的是对PUMCH痴呆患者队列中携带致病基因突变患者的临床特点进行系统性描述,并比较早发型携带基因突变患者与早发型脑脊液生物标记物诊断患者、早发型与晚发型携带基因突变患者的临床特点差异。方法:（1）PUMCH痴呆队列中经过知情同意进行痴呆相关遗传基因检测者行二代测序基因检测。痴呆及AD诊断分别符合2011 NIA-AA诊断标准。对入组患者采集人口学、临床表现及家族史等信息,并完善系统性神经心理评估量表、头核磁共振检查及二代测序基因检测等检查。（2）致病基因突变患者组:PUMCH痴呆队列中存在APP、PSEN1及PSEN2非同义突变,突变在人群数据库变异频率低于1%,预测会导致功能性蛋白改变,ACMG分级被归类为致病性、可能致病性及意义不明确性突变。（3）早发型脑脊液生物标记物诊断AD患者组:PUMCH痴呆队列中早发型AD患者,脑脊液生物标记物符合AD表现,未发现任何致病突变,除外白质病变Fazekas分级为3级的患者。（4）比较早发型携带基因突变患者与早发型脑脊液生物标记物诊断AD患者、早发型与晚发型携带基因突变患者的临床信息。结果:致病基因突变AD患者46人（早发型32人,晚发型14人）,纳入早发型脑脊液生物标记物诊断AD患者30人。致病基因突变AD患者最主要表现仍是记忆下降,其中PSEN1突变患者出现精神行为异常的比例显著低于APP及PSEN2突变的患者,而发病年龄、早发型比例、家族史比例及首发症状表现在3种基因突变患者间无统计学差异。早发型基因突变患者痴呆家族史比例（68.6%）显著高于早发型脑脊液生物标记物诊断患者（32.1%）,而病程中出现语言障碍的比例（37.9%）显著低于早发型脑脊液生物标记物诊断患者（69.0%）。早发型基因突变患者的疾病进展速度显著快于晚发型基因突变患者,高血压患者比例低于晚发型基因突变患者。认知综合评估提示基因突变AD患者最主要为记忆功能及执行功能损害,且认知域损害情况在组间无统计学差异。早发型基因突变患者存在双侧内侧颞叶萎缩的比例、前角间及后角间最大距离及其与颅腔内径的比值均显著小于早发型脑脊液生物标记物诊断AD组,白质病变情况及微出血情况等其他影像改变在组间无统计学差异。结论:本研究系统描述了 PUMCH痴呆队列中携带基因突变患者的临床表现,与脑脊液生物标记物诊断AD患者的比较则提示基因突变AD患者存在一定的临床特征。早发型基因突变患者痴呆家族史比例（68.6%）显著高于早发型脑脊液生物标记物诊断患者（32.1%）,而病程中出现语言障碍的比例（37.9%）显著低于早发型脑脊液生物标记物诊断患者（69.0%）。第五部分阿尔茨海默病与额颞叶痴呆患者动态核磁比较研究背景及目的:AD和额颞叶痴呆（frontotemporal dementia,FTD）是痴呆的主要神经退行性疾病的病因。这两种疾病的结构核磁所显示的脑萎缩形式存在差异,分析影像及认知等临床特征的进展变化能帮助临床实践中疾病鉴别诊断并且也是探讨相关病理生理机制的基础。本研究目的是分析AD及FTD核磁结构随病程进展的变化,并比较两种疾病萎缩形式的差异。方法:（1）PUMCH痴呆队列中临床诊断符合AD及FTD,且至少有2次3D高分辨核磁数据的随访患者。对入组患者采集人口学、临床表现及家族史等信息,并完善系统性神经心理评估量表等检查。（2）影像分析:使用MATLAB平台上的SPM8软件对两组患者3D-T1像进行分析及比较。结果:纳入13名AD及8名FTD患者,这些患者均是长期随访患者且有至少2次高分辨核磁检查数据。AD患者随着疾病进展侧脑室前角及后角体积增大及外侧裂增宽;颞叶（尤其是海马旁回）及额叶体积减少;额叶、顶叶、颞叶及小脑的白质显示出较为对称性萎缩;而FTD患者随病程进展侧脑室前角、外侧裂、前正中裂、额叶眶回外下腔及中脑环池体积增大;左侧额叶、前扣带回、基底节区（尤其是左侧变化更显著）、左侧外侧颞叶及小脑下蚓部体积减小;而FTD患者相较于AD的额叶及双侧基底节区萎缩更重,而FTD患者相较于AD的侧脑室的前角、左侧外侧裂及中脑脚间池体积扩大程度更明显。结论:AD及FTD患者随病程进展体现出不同的特征性的萎缩形式。AD患者萎缩较为弥漫对称,而FTD患者萎缩主要集中于前部脑区,顶叶相对保留,且萎缩呈不对称,以左侧萎缩为著。