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Berger 和 Hinglais 于 1968 年首次发现 IgA 肾病（IgA nephropathy,IgAN）,其特征是IgA-IgG沉积在肾小球系膜区和（或）毛细血管袢。目前,IgAN已是全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎之一。其发病率在亚洲最高,而中部非洲的发病率最低,存在人种及地域性分布差异。以往认为IgAN是一种预后良好的疾病,但是仍有20%～40%的IgAN患者,在肾脏病理确诊后的20年内进展至终末期肾衰。作为一种自身免疫性肾小球疾病,IgAN的基因背景复杂,临床预后多样,且无特异性治疗方案,所以探讨其发病机制、、预后危险因素和新的治疗靶点对疾病的防治有重要意义,也成为目前肾脏病领域的研究重点。为探寻IgAN新的危险因素,本研究第一部分收集我科诊治的IgAN患者930例,登记基线临床病理参数及预后资料,通过COX 比例风险模型分析IgAN发生ESRD的危险因素。多元分析显示与正常体重相比（BMI 18.5-22.9 kg/m2）,校正eGFR等多项临床参数后低体重（BMI<18.5kg/m2）仍旧是IgAN患者发生ESRD的独立危险因素（HR=3.06;95%CI 1.41-6.64;P=0.005）。低体重组中 ESRD 发生率（17.3%）高于正常体重组（9.6%）、超重组（BMI 23-27.49 kg/m2）（9.0%）和肥胖组（BMI>27.5 kg/m2）（6.0%）。低体重组的血红蛋白、尿酸、甘油三酯、胆固醇、淋巴细胞计数均低于正常体重组,提示低体重可能通过营养不良加剧肾功能恶化。我们随后分析血清C3、C4和BMI的相关性,发现BMI和血清补体C3水平（r=0.252,p<0.001）和C4（r=0.157,p<0.001）均存在正相关关系。当以血清补体C3进行校正后,低体重组与ESRD相关性明显减弱,提示低体重可能通过降低血清补体水平参与IgAN的进展,补体活化在低体重IgAN患者肾脏病进展中起重要作用。本研究第二部分进一步讨论IgAN患者中补体活化途径,重点观察MBL途径在IgAN患者中的激活情况,并通过体外实验研究MBL通路激活后对系膜细胞的影响。入选55例长随访的IgAN患者（中位随访时间为39个月）,观察MBL全身与局部活化程度,以及MBL活化与临床基线指标、预后的相关性。研究发现与无MBL肾组织沉积的IgAN患者相比,存在肾组织沉积的患者临床及病理表现更重。尽管无统计学意义,MBL沉积组ESRD的发生率较高（33.3%vs.8.5%,p=0.071）。利用蛋白纯化技术提纯并分离人血清中的单体及多聚体IgA1,用患者的多聚体IgAl来刺激系膜细胞,进行IgAN疾病细胞造模。在此基础上,初步探讨沉积肾脏的MBL是否直接作用系膜细胞加剧其损伤,对其造成影响。发现低浓度的MBL促进系膜细胞增殖,而高浓度明显促进凋亡。由于高浓度MBL刺激后系膜细胞抗凋亡蛋白Bcl-2表达降低,因此我们可以推测其通过下调Bcl-2蛋白的表达来促进体外系膜细胞的凋亡。而相应的信号通路还有待进一步研究。本研究第三部分纳入613例随访时间在一年以上的原发性IgAN患者,利用大组数据,探讨甘露糖凝集素途径启动分子MBL和L-ficolin的基因多态性与IgAN肾功能进展的相关性,同时分析IgAN患者中MBL2、FCN2基因多态性与相应编码分子的血清水平的关联性。首先我们纳入50例患者进行上述2个基因的深度测序,获得中国人这两个基因编码区、启动子和交界区的单核苷酸多态性（SNPs）,通过分析16个MBL相关SNPs和循环中MBL水平的关联性,发现只有两个SNPs,rs11003125和rs1800450,与血MBL浓度相关且有较高的变异频率（>10%）。进一步纳入286例IgAN患者并对这两个SNP进行检测后发现,仅rs1800450（G>A;p.Gly54Asp）与肾脏病进展相关。人血清中的L-ficolin作为补体凝集素途径启动分子之一,有着类似MBL的结构和功能。通过与上述类似方法,我们发现L-ficolin的21个相关snps中仅rs7851696（G>T;p.Ala258Ser）与血清浓度有关,在与预后相关性分析中发现,其变异也参与IgAN进展。最后我们在所有患者中对这两个SNP进行基因型的检测,COX回归分析显示rs1800450（HR=1.74,1.20-2.53,p=0.004）和 rs7851696（HR=1.53,1.06-2.19,p=0.022）均是ESRD的危险因素。将二者同时纳入方程,发现被eGFR、蛋白尿等临床指标校正后,rs7851696的对预后影响失去统计学意义,rs 1800450 仍与 ESRD 独立相关（HR=2.50,1.43-4.36,p=0.001）。遂在我科既往建立的危险评分基础上,纳入rs1800450的基因型数据,进一步建立新的综合性风险模型来预测ESRD进展风险。最后,按rs1800450基因型分组比较其全身及肾脏局部凝集素途径活化情况,发现AA型患者肾脏预后不良可能与MBL先天缺乏导致补体无法激活有关。综上所述,本研究临床方面发现低体重可能通过影响补体水平参与IgAN进展,提示IgAN进展中补体活化的重要性;发现MBL能够通过补体激活及非补体途径（如诱导凋亡）导致系膜细胞病变,加剧肾脏损伤;发现MBL2基因的rs1800450是肾脏预后不良的危险因素,独立于性别、年龄、临床指标和我们先前建立的危险评分[1]。rs1800450-AA型患者MBL血清显著降低提示这部分患者的进展,可能与MBL缺乏导致MBL途径无法激活并引起相应免疫机制匮乏有关。本文结果提示IgAN患者中,MBL途径的作用类似“双刃剑”,其失活与过度激活均可造成肾脏的损伤,最终导致肾脏病的进展。