【摘 要】
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抗生素的发现使人们不再为治疗感染性疾病而苦恼,但滥用及不合理使用抗生素却又将人类推入“耐药菌”的漩涡,使人类面临抗生素枯竭的现状。耐药菌通常以产生外排泵、水解酶、钝化酶、改变作用靶点、改变膜通透性等方式逃避抗生素的攻击,这使得原有抗生素不再起治疗作用。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是一种重要的人畜共患革兰
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抗生素的发现使人们不再为治疗感染性疾病而苦恼,但滥用及不合理使用抗生素却又将人类推入“耐药菌”的漩涡,使人类面临抗生素枯竭的现状。耐药菌通常以产生外排泵、水解酶、钝化酶、改变作用靶点、改变膜通透性等方式逃避抗生素的攻击,这使得原有抗生素不再起治疗作用。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus,MRSA）是一种重要的人畜共患革兰氏阳性菌,严重危害人类和牲畜的健康。2019年全国细菌耐药监测报告显示金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus,S.aureus）的检出率居革兰氏阳性菌之首,其中MRSA的全国平均检出率为30.2%,仍处于较高水平,解决微生物耐药问题刻不容缓。目前,针对细菌耐药问题主要有两种策略,一种是开发新抗生素,一种是寻找有效的抗生素增敏剂,该方法快捷、经济,且不易引起耐药。实验室前期的工作发现D-Ser是一种良好的抗生素增敏剂,其与β-内酰胺类抗生素联用可使药物对MRSA的MIC值最高下降128倍,在体内也可显著提升MRSA全身感染小鼠的存活率、降低MRSA腿部感染小鼠的组织持菌量。机制研究初步结果显示D-Ser/苯唑西林诱导耐药突变株alaS基因有突变,提示D-Ser的增敏作用可能与alaS基因有关。在体内D-Ser可被D-氨基酸氧化酶（DAAO）氧化代谢,不仅会降低D-Ser的增敏效果,还会引起肾毒性反应,基于以上背景我们开展了如下工作:论文第一部分以加入DAAO特异性抑制剂的策略研究了 β-内酰胺类抗生素、D-Ser和CBIO三药联用抗MRSA感染。在体外,肉汤微稀释法的结果显示CBIO单用并无抑菌作用,三药联用可使苯唑西林和美罗培南对MRSA的MIC值明显降低,但相比抗生素与D-Ser联用时稍有升高,提示CBIO可能对两种抗生素的抗菌活性有轻度拮抗作用。结晶紫染色法评价了联用对细菌生物被膜的影响,结果显示D-Ser和CBIO各自单独使用时对MRSA N315所产生的生物被膜并无明显的抑制和清除作用,但与抗生素联用时可表现出明显的抑制和清除生物被膜的效果。在体内,建立了小鼠全身感染模型和大鼠腿部感染模型,以生存率和组织匀浆菌落计数为指标评价联用的效果,三种药物联用相比单用抗生素以及抗生素和D-Ser两药联用,可一定程度上提升小鼠存活率、降低大鼠腿部肌肉组织持菌量。以小鼠和大鼠皮下给药的方式评价药物联用的安全性及对肾毒性的改善作用,结果显示大剂量的D-Ser会使大鼠肾功能指标异常,出现短时间内血清肌酐值上升等急性肾毒性反应。CBIO在体内安全性良好,与D-Ser联用时可使大鼠肾功能指标恢复正常,消除D-Ser所造成的肾毒性。论文第二部分首先利用λ-red构建胞嘧啶甲基化（dcm）基因缺失的E.coli DH10B,用于提高MRSAN315的电转化效率。之后利用大肠杆菌-金黄色葡萄球菌穿梭质粒pIMAY*探索构建alaS突变株的方法,为研究alaS与D-Ser的增敏机制提供基础。结果显示,成功构建了dcm基因缺失的E.coli DH10B（E.coli DC10B）,但通过穿梭质粒pIMAY*系统难以在S.aureus RN4220和MRSA N315中构建alaS突变株,可能原因是alaS基因是细菌的必需基因,其突变后可能对细菌影响比较大,筛选得到突变株的几率低,后续考虑用CRISPR/Cas9基因敲除技术进行突变株构建以及通过其他方法研究D-Ser增敏机制。
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