【摘 要】
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基因毒性杂质具有直接对DNA损伤潜力的DNA反应性物质。原料药以及药物产品中存在DNA反应性杂质给药物监管机构和行业带来了重大问题。为了保证人们的用药安全,目前,国内外对基因毒性杂质的含量进行严格控制。磷酸西格列汀是一种口服、强效、高选择性的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,用于治疗2型糖尿病患者的一种有效且普遍耐受性良好的治疗选择。因此,该药物具有广阔的市场前景。基于磷酸西格列汀合成中可能引入
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基因毒性杂质具有直接对DNA损伤潜力的DNA反应性物质。原料药以及药物产品中存在DNA反应性杂质给药物监管机构和行业带来了重大问题。为了保证人们的用药安全,目前,国内外对基因毒性杂质的含量进行严格控制。磷酸西格列汀是一种口服、强效、高选择性的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂,用于治疗2型糖尿病患者的一种有效且普遍耐受性良好的治疗选择。因此,该药物具有广阔的市场前景。基于磷酸西格列汀合成中可能引入的潜在基因毒性杂质,对其应该进行全面研究。根据目前的基因毒性杂质监管指南,应制定分析方法,以满足个体杂质毒理学关注阈值（TTC,1.5μg/d）,日推荐剂量以西格列汀计为100 mg,规定该原料药中的最大基因毒性杂质残留量为11.45 ppm,以避免对患者的致癌性和致突变性威胁,为此需要开发一种允许水平上的分析方法。分析方法具体研究内容如下:（1）潜在基因毒性杂质米氏酸的检测:本章节对检测方法、色谱柱、流动相、流速、质谱条件进行优化,建立了一种简单、直接的高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定磷酸西格列汀中基因毒性杂质米氏酸的含量,并作了方法学验证。结果表明米氏酸在0.60ng/m L～36.03 ng/m L浓度范围内,成良好线性关系;三个不同水平浓度下,米氏酸平均回收率为97.91%,RSD为2.46%;在重复性及精密度试验中RSD分别为5.40%、4.86%,检测限和定量限分别达到了0.19和0.60 ppm,保留时间靠前,检测速度快（样品运行6 min）,分析时间缩短。该方法前处理操作简便,样品无需衍生化,定量准确,灵敏度高,抗干扰能力强,是在生产过程中定量测定极低水平的米氏酸的良好质量控制工具。（2）潜在基因毒性杂质5-[1-羟基-2-（2,4,5-三氟苯基）亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮的检测:本章节对色谱柱、柱温、流动相、空白溶剂、质谱条件进行优化,建立了一种灵敏、快速的高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定磷酸西格列汀中潜在基因毒性杂质的含量,并作了方法学验证。结果表明其杂质在0.11 ng/m L～32.08 ng/m L浓度范围内,成良好线性关系;三个不同水平浓度下,平均回收率为100.33%,RSD为1.46%;在重复性及精密度试验中RSD分别为2.17%、1.86%;定量限为1.07 ng/m L,检测限为0.36ng/m L。该方法专属性强,灵敏度高,分析时间短,可为磷酸西格列汀原料药中残留该杂质检测提供帮助,弥补其检测方法空白。（3）潜在基因毒性杂质（R）-3-乙酰氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯的检测:本章节对色谱柱、流动相、流速、质谱条件进行优化,建立了一种有效的、高选择性的高效液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）测定磷酸西格列汀中基因毒性杂质的含量,提高灵敏度,解决了峰型问题,并进行方法学验证。结果表明其杂质在0.26 ng/m L～32.21 ng/m L浓度范围内,成良好线性关系;三个不同水平浓度下,平均回收率为100.89%,RSD为3.06%;在重复性及精密度试验中RSD分别为4.83%、4.90%;定量限为3.85 ng/m L,检测限为1.29ng/m L。该新开发的（R）-3-乙酰氨基-4-（2,4,5-三氟苯基）丁酸甲酯检测方法,实验步骤简单,专属性强,准确性高,分析时间短,能够准确定量磷酸西格列汀中痕量该杂质。（4）基因毒性杂质氯乙酸的检测:本章节采用硫酸二甲酯对氯乙酸进行衍生化,对色谱柱、提取溶剂、质谱条件进行优化,建立了一种气相色谱串联质谱法（GC-MS/MS）测定磷酸西格列汀中基因毒性杂质氯乙酸的含量,并作了方法学验证。结果表明氯乙酸在176.56 ng/m L～706.23 ng/m L浓度范围内,成良好线性关系;三个不同水平浓度下,氯乙酸平均回收率为97.15%,RSD为4.29%;在重复性及精密度试验中RSD分别为6.00%、3.69%;定量限为176.56 ng/m L,检测限为52.97 ng/m L。该方法科学、准确、耐用,可为磷酸西格列汀原料药中残留氯乙酸检测提供技术支持。该论文有图42幅,表50个,参考文献96篇。
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