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目的:探讨胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂艾塞那肽(exenatide)对ApoE-/-小鼠血管内皮损伤模型内皮功能的保护作用及其可能的机制。方法:将雄性ApoE-/-小鼠和C57BL/6小鼠按每组15只,随机分为4组:1.野生型小鼠对照(WT)组;2.野生型+艾塞那肽治疗(WT+Ex-4)组;3.ApoE敲除小鼠(ApoE)组;4.ApoE敲除小鼠+艾塞那肽治疗(ApoE+Ex-4)组。小鼠均用高胆固醇饮食喂养。艾塞那肽干预8周后检测血糖、血脂、胰岛素等代谢指标及血清一氧化氮(NO)水平;检测小鼠主动脉内皮依赖性血管舒张功能;Western blot检测主动脉三磷酸鸟苷环化水解酶l(GTPCH-1)、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)及其磷酸化(p-eNOSser-1177)蛋白表达水平;HPLC法检测主动脉四氢生物蝶呤(BH4)含量。结果:血清NO水平WT组与ApoE组分别为:(27.1±7.4)μmol/L、(19.9±7.3)μmol/L,艾塞那肽干预后可升高至 WT+Ex-4:(65.3±11.7)μmol/L、ApoE+Ex-4:(37.3±12.6)μmol/L,(P<0.05)。主动脉的内皮依赖性舒张功能的最大舒张率也分别由WT组(77.9±8.7)%、ApoE组(53.9±4.3)%升高提升至(98.9±2.1)%和(77.9±8.7)%,(P<0.01)。艾塞那肽对两种小鼠的血清总胆固醇、低密度脂蛋白无影响,而小鼠的血糖及胰岛素水平均正常。艾塞那肽能够不同程度地提高两种小鼠主动脉的GTPCH-1蛋白表达水平、BH4含量以及p-eNOSser-1177磷酸化水平。结论:艾塞那肽能通过上调ApoE-/-小鼠主动脉GTPCH-1的表达,增加血管中BH4的含量;并且同时增加p-eNOSser-1177水平,提高eNOS的活性,最终增加血管NO的产生,达到保护或改善内皮功能的作用。