研究目的肿瘤疾病严重危害人类健康,每年都有大量癌症新增病例和死亡病例,已取代心脑血管疾病成为人类的头号杀手。深入研究恶性肿瘤的发病机制和不断开发抗肿瘤药物成为医学界的一大重要课题。尽管目前全球用于治疗恶性肿瘤的药物有许多种,但大多数抗肿瘤药物具有较大的毒副作用,因此寻找有效、安全、毒副作用小的抗肿瘤药物,对促进肿瘤临床治疗效果有着重要的意义。川芎嗪（TMP）是临床常用活血药川芎的有效成分,已被证实能在抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、逆转多药耐药等多方面发挥抗肿瘤作用。查尔酮类化合物存在于多种植物体内,表现出多种药理活性,同时具有抑制肿瘤细胞的增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用。而以中草药中有效成分作为先导化合物开发新药是目前研究新药的重要途径。本课题以川芎嗪为先导化合物,以查尔酮作为结构模型,根据活性亚结构拼接和生物电子等排体原理,将川芎嗪结构引入到查尔酮的结构,合成一系列新型川芎嗪查尔酮衍生物,探究其对肿瘤细胞的抑制活性。研究方法以川芎嗪为原料,首先通过单氧化、重排、水解和醇羟基氧化合成重要中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛;然后以取代苯甲酰氯为酰化剂与4-氨基苯乙酮反应得到中间体N-（4-乙酰苯基）苯甲酰胺衍生物;最后以两种中间体为原料经Claisen-Schmidt羟醛缩合反应生成10个新型川芎嗪查尔酮衍生物,并采用CCK8法探究目标化合物人非荷尔蒙依赖型乳腺癌MDA-MB-231细胞株、人荷尔蒙依赖型乳腺癌细胞MCF-7细胞株、人非小细胞肺癌A549细胞株和人肝癌细胞Hep G2细胞株的抑制活性。体外抗肿瘤活性测试以母体化合物川芎嗪（TMP）、蛋白酪氨酸激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）和广谱抗肿瘤药5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil）作阳性对照,从而评价目标化合物的抗肿瘤活性。研究结果本研究合成了10个新型川芎嗪查尔酮衍生物,其结构均通过~1HNMR、13CNMR和MS确证为全新化合物。体外抗肿瘤活性研究显示,目标化合物对上述4种癌细胞的抑制活性均远远强于母体TMP和阳性对照Cabozantinib,说明将川芎嗪引入查尔酮结构能显著提高其抗肿瘤活性。总体来说,目标化合物对MDA-MB-231、MCF-7、Hep G2癌细胞株具有极强的抑制活性,9a、9b、9c、9d、9e、9f、9g、9h、9j这9个化合物对MDA-MB-231的抑制活性要强于5-Fluorouracil,说明目标化合物对MDA-MB-231具有更强的抑制活性;9i对MCF-7的抑制活性与5-Fluorouracil相当,其余9个化合物对MCF-7的抑制活性均优于5-Fluorouracil,说明目标化合物对乳腺癌细胞MCF-7同样表现出更强的抑制活性。9a、9c、9e、9f、9h这5个化合物对肝癌细胞Hep G2的抑制活性很强,均优于5-Fluorouracil。目标化合物对人非小细胞肺癌细胞A549的抑制活性稍差,大多数化合物的抑制活性均弱于5-Fluorouracil。研究结论合成的一系列新型川芎嗪查尔酮衍生物的结构经~1HNMR、13CNMR和MS确证为全新化合物。目标化合物对MDA-MB-231、MCF-7、Hep G2癌细胞株有着极强的抑制作用,其中对MDA-MB-231和MCF-7癌细胞株显示出更强的抑制活性,但对A549癌细胞株的抑制作用稍差。所有的化合物对这4种实体瘤细胞的抑制活性均强于母体TMP和阳性对照Cabozantinib,大多数化合物对MDA-MB-231、MCF-7、Hep G2癌细胞株的抑制活性要优于阳性对照5-Fluorouracil,这说明对川芎嗪的结构改造是行之有效的,将川芎嗪引入查尔酮结构能有效提高化合物对这4种实体瘤细胞的抗肿瘤活性,有望通过进一步进行结构改造,发展成一种安全有效的广谱抗肿瘤药物。