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目的:胃癌是我国消化系统最常见的恶性肿瘤,严重威胁人类健康。细胞凋亡与肿瘤的发生发展有着密不可分的关系。肿瘤细胞凋亡明显受到抑制,凋亡抑制蛋白(IAPs)家族在肿瘤细胞抗凋亡过程中起到了十分重要的作用。IAPs的过表达使细胞凋亡失调,引起细胞过度增殖而导致肿瘤发生发展,Survivin与XIAP是IAP家族中最重要的两个成员,通过其特有的BIR结构域与半胱天冬酶(caspase)结合发挥强大的抗凋亡作用。值得注意的是,survivin也可通过与XIAP结合增强后者的稳定性,协同发挥抗凋亡的作用。因此,二者互相关联,被认为是参与抗凋亡过程中的重要分子。它们在胃癌细胞系中的高表达是预后不良的因素之一,已经成为胃癌治疗的新靶点。YM155是第一个靶向survivin的小分子抑制剂,通过抑制转录因子Sp1与survivin启动子区的结合而抑制survivin的表达。YM155在血液系统肿瘤的治疗中显示了良好的疗效,但其在各种实体瘤的临床试验中结果却不尽人意。同样矛盾的结果也出现在XIAP的第二代反义寡核苷酸——AEG 35156中。我们猜想,疗效不一致的原因可能是未能筛选治疗的优势人群,并且需要继续开发新的靶向survivin和XIAP的药物。目前在胃癌患者中,对IAP家族成员在不同临床病理学参数关系相对局限,缺少如Lauren分型、分子分型这种反应肿瘤异质性的参数,本研究拟利用具备分子分型信息的胃癌在线数据,分析XIAP、survivin与胃癌患者各临床病理学参数及预后的关系。同时我们猜想,靶向survivn的与XIAP结合部位的药物,可能会有超出现有survivin和XIAP靶向药的更好的治疗效果。多肽类药物因其体积小,容易渗透到组织中,对目标肿瘤具有更高的亲和力和更强的特异性,且毒性相对较低,是抗肿瘤药物的良好候选。因此,我们针对survivin的与XIAP结合部位,设计合成了多肽Supe,并拟利用胃癌细胞初步探讨其抗肿瘤作用和机制。研究方法:1、利用NCBI的GEO数据库下载基因表达谱胃癌样本数据集GSE15459,应用卡方检验分析survivin与XIAP基因表达水平与不同性别、分期、Lauren分型、分子分型等临床病理学特征的关系;2、应用Kaplan-Meier生存曲线分析上述基因的表达水平与预后(OS)的关系;3、合成靶向survivin与XIAP结合部位的多肽Supe,添加透膜序列,合成TAT-Supe,MTT法检测TAT-Supe对胃癌细胞的杀伤作用;4.Western-Blot法检测细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、Parp的变化情况。结果:1、survivin与XIAP的表达水平在不同Lauren分型及分子分型之间存在差异,在不同性别及病理分期之间无明显差异。与Lauren弥漫型相比,survivin的高表达更多发生在Lauren肠型和混合型患者中(p=0.007),同时,分子分型为代谢型、增殖型和不稳定型的患者survivin多为高表达,而侵袭型患者survivin多为低表达(p<0.0001);2、与Lauren弥漫型相比,XIAP的高表达多发生在Lauren肠型和Lauren混合型的患者中,(P=0.041)XIAP的高表达多发生在分子分型为增殖型和不稳定型的患者中,(P=0.002);3、survivin与XIAP的高表达呈现出预后差的趋势,但差异无统计学意义,P值分别为0.091和0.10;两者均低表达的患者预后好于survivin和/或XIAP高表达的患者(P=0.044)。4、20μM Supe对MGC803和SGC7901的抑制率分别为80.6%和47.5%,对成纤维细胞TIG-3-20几乎无杀伤作用,随着Supe作用时间的延长,Bax表达水平增高,Bcl-2表达水平明显下降,PARP蛋白裂解带增加,而Z-VAD可明显抑制Supe引起的PARP裂解带。结论:1、Survivin与XIAP的表达水平在不同临床病理学特征之间存在差异,survivin与XIAP在Lauren肠型的患者中倾向于高表达,2、Survivin与XIAP在不同的分子分型中的表达水平存在差异,代谢型、增殖型和不稳定型的患者survivin多为高表达,增殖型和不稳定型的患者中XIAP多为高表达。3、Survivin与XIAP的高表达呈现出预后差的趋势,但差异无统计学意义,但二者进行联合分析的结果提示Survivin与XIAP均低表达的患者预后好。4、自主设计的靶向survivin的抗肿瘤多肽Supe具有对胃癌细胞明显的杀伤作用,能够诱导胃癌细胞的凋亡。