金属β-内酰胺酶(MβLs)介导的超级细菌使得几乎所有的抗生素失效。MβLs的抑制研究以及对产MβLs耐药细菌的监测是世界卫生组织(WHO)和学术界密切关注的热点。抗生素耐药靶蛋白MβLs的抑制研究对于人类健康、经济社会发展、以及学术创新具有极其重要的意义。本论文开展了以下工作:成功构建了一个对MβLL1具有特异性抑制活性的分子骨架结构:N-取代的氨基甲酰甲基巯基乙酸硫醚(疏基乙酸硫醚),合成发展衍生物16个,对其进行1H,13CNMR表征并通过MS得以确认。合成所得巯基乙酸硫醚对3个不同组群的7种MβLs具有抑制活性;而对L1具有特异性、混合型抑制效能,其中活性最好的化合物在浓度为100μM时对L1的抑制率高达97%,IC50值达0.41μM。结构-活性关系研究表明,带有供电子芳香基团的化合物对L1呈现出更好的抑制活性,而苯环对位取代产物的抑制活性优于其邻位取代产物。等温微量热滴定研究结果佐证了这类化合物对L1的抑制效能。细胞毒性实验显示,在测定的浓度范围内,巯基乙酸硫醚衍生物为无毒化合物。点击研究证明,抑制剂分子与L1活性中心两个Zn(Ⅱ)成键,且与氨基酸残基Ser221及Tyr32形成氢键。设计合成了 18个唑基硫代乙酰胺衍生物,通过1H,13CNMR对其进行结构表征并通过MS确认。结构-活性关系研究表明,酰胺基上引入的脂肪性基团导致抑制剂对ImiS的抑制活性降低,而三唑基上引入杂环芳香性基团则导致其抑制活性消失。这进一步证明,双苯基取代的唑基硫代乙酰胺对ImiS具有更好的抑制效能。首次发现DNA纳米结构对MβLs具有抑制效能。酶动力学评价发现,DNA纳米结构对NDM-1及ImiS具有极好的抑制活性,其IC50值分别达3.32,11.76 nM! DNA纳米结构的这一性能从热力学表征中得到确认。通过原子力显微镜成像技术,观察到DNA纳米结构与NDM-1的相互作用。DNA纳米结构与MβLs相互作用的发现,无疑将开启一个新的研究领域。