【摘 要】
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来曲唑属于第三代非甾体类芳香化酶抑制剂,是临床治疗晚期乳腺癌患者的一线药物。随着来曲唑生产工艺的不断改进,相关杂质的种类和产生机制随之变化,需要根据质量源于设计理念,有针对性地进行分析、控制和监测,以保证来曲唑原料药质量稳定可控。在国内外药典中,对来曲唑原料药的质量分析只针对个别杂质,指标性成分过少。本课题研究从来曲唑原料药的有机杂质谱分析入手,建立了工艺杂质和主成分分析方法,并对来曲唑原料药的多
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来曲唑属于第三代非甾体类芳香化酶抑制剂,是临床治疗晚期乳腺癌患者的一线药物。随着来曲唑生产工艺的不断改进,相关杂质的种类和产生机制随之变化,需要根据质量源于设计理念,有针对性地进行分析、控制和监测,以保证来曲唑原料药质量稳定可控。在国内外药典中,对来曲唑原料药的质量分析只针对个别杂质,指标性成分过少。本课题研究从来曲唑原料药的有机杂质谱分析入手,建立了工艺杂质和主成分分析方法,并对来曲唑原料药的多晶型进行研究,对来曲唑批量生产质量控制和质量标准研究具有实际应用价值和意义。具体包括以下四个方面的内容:1.结合来曲唑原料药合成工艺进行有机杂质谱分析。从来曲唑原料药的主要杂质来源分类出发,分析了可能会出现在最后产物中的潜在杂质,如中间体、副产物、降解产物和反应原料等,并推导了各类杂质的产生机制。2.建立了来曲唑原料药中多种有机杂质的高效液相色谱分析方法,并对所建立方法进行了方法学验证。采用ODS-BP C18（4.6 mm×150 mm,5μm）色谱柱,流动相为乙腈-水,紫外检测波长为230 nm和200 nm,柱温为25℃,流速为1.0 m L/min进行梯度洗脱。经方法学验证结果表明,该方法灵敏度高、线性关系良好,9种有机杂质以及主成分之间能够得到有效分离,适用于来曲唑原料药中有机杂质的定性和定量检测。3.建立了测定来曲唑原料药含量的HPLC方法,并对方法专属性、线性、定量限、检测限、溶液稳定性、精密度等内容进行了系统考察。采用ODS-BP C18（4.6 mm×150 mm,5μm）色谱柱,流动相为乙腈:水（4:6）,紫外检测波长为230 nm,柱温为25℃,流速为1.0 m L/min,等度洗脱16 min。经方法学验证表明,来曲唑在5.55～22.20μg/m L浓度范围内线性关系良好（r=0.9994）,准确度良好,耐用性良好,适用于来曲唑原料药含量的快速检测。4.对来曲唑原料药进行了晶型制备和晶型研究。使用五种不同溶剂对来曲唑进行重结晶制备,并通过红外光谱、X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析等进行了晶型分析表征,经初步确证晶型样品C具有新型晶型衍射峰特征。该论文有图61幅,表34个,参考文献114篇。
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