目的头颈鳞状细胞癌（Head And Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC）复发、转移率高,预后较差。铁死亡是一种铁介导脂质过氧化诱发的新型细胞程序性死亡,在癌症发生发展、治疗等方面扮演重要角色。然而,铁死亡相关基因在HNSCC中的预后价值仍有待进一步阐明。方法在此次研究中,我们综合分析HNSCC中关键的铁死亡基因与免疫细胞浸润的关系（训练集:TCGA,n=468;验证集:GEO,n=97）。通过一致性聚类分析,比较不同分子亚型的预后、免疫评分和信号通路富集的差异。利用逐步回归分析构建一个风险评分预后模型。根据风险评分中位值将TCGA患者分为高风险组和低风险组,采用Kaplan-Meier法比较两组患者的生存差异,并对风险评分和临床特征进行独立预后分析。使用GEO数据集进行外部验证。基于TIDE数据库评分和GDSC数据库的三种常用化疗药物,预测不同风险组对免疫治疗和化疗的反应。为探讨预后模型的生存机制和治疗靶点,我们比较不同风险组的临床特征,并将风险评分与免疫细胞和免疫调节基因进行相关性分析。通过肿瘤亚群特征分析在单细胞水平确定肿瘤微环境相关的分子靶点。结果采用一致性聚类分析将TCGA队列分为两个亚组（Cluster1和Cluster2）。预后较好的Cluster1表现出免疫评分增高、更多的免疫细胞浸润。而血管生成、PI3K/AKT/m TOR、缺氧和上皮间质转化等信号通路在Cluster2显著富集。利用逐步回归分析筛选出的7个铁死亡基因构建一个预后模型。低风险组患者总生存（Overall Survival,OS）显著优于高风险组患者（TCGA:P<0.001,GEO:P<0.001）。在多因素Cox回归分析中,风险评分是OS的独立预测因素（HR>1,P<0.001）。时间依赖性ROC曲线分析提示该模型有较好的预测能力。预后模型也在GEO验证集得到较好的验证。与低风险组相比,高风险组TIDE评分显著增高,但紫杉醇、多西他赛、顺铂的半抑制浓度（IC50）均低于低风险组。预测分析提示高风险组对化疗敏感,而低风险组能从免疫治疗中获益。风险评分在晚期患者、带瘤患者、切缘阳性、嗜神经侵袭和脉管侵犯中明显升高。风险评分还与T、B细胞和三个免疫调节基因（CD27,CD276和CD40LG）显著相关,其中CD276与风险评分正相关,并提示预后不良。单细胞分析显示,CD276在成纤维细胞中高表达,显著富集于血管生成和上皮间质转化通路,表明CD276可能在高风险患者的潜在的治疗靶点。结论基于7个铁死亡基因预后模型能有效的预测HNSCC患者的生存,为评估HNSCC患者的预后提供了一种新颖有效的方法,能够通过个体化治疗来延长患者的生存。