基于氧化石墨烯和磁性氧化铁纳米粒子的诊疗一体化平台的构建研究

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诊疗一体化技术是近十年来随着纳米科学的进步,以及人们对生命系统更加深入完整的认识而发展起来的纳米生物医学领域的新方向。诊疗学将诊断与治疗两个分立的过程统一在一个平台,利于实时精确发现病灶部位并及时治疗,能够在治疗中监控疗效随时调整给药方案,从而满足病人差异化需求,体现个性化医疗模式的优势特色。发展安全有效并且满足特定需求的诊疗一体化平台在推动个性化医学发展进程中始终处于关键地位。基于此,本博士论文在构建新型诊疗一体化平台及拓展生物医学应用方面做出如下探索:  1.首先,为发挥T1加权MRI成像在临床诊断中提供正性对比度的优势,利用氧化石墨烯(GO)生物相容性良好、具有超高比表面积的特点,通过对GO表面的功能化修饰,将MRI成像的探针分子逐步连接在GO分子上,制备出GO-DTPA-Gd材料,再利用GO对芳香结构药物的物理吸附作用负载难溶性抗癌药物阿霉素(DOX),构建出GO-DTPA-Gd/DOX诊疗一体化平台。该诊疗体系不仅表现出比商业造影剂马根维显优越的成像性能,更为重要的是通过细胞对纳米材料的摄取可增强细胞T1信号用于细胞成像,同时该体系可有效递送抗癌药物杀伤肿瘤细胞,发挥出显著的MRI成像及化学治疗作用。  2.间充质干细胞因具有多项分化潜能在再生医学领域应用广泛,研究间充质干细胞在体内的迁移、分布等行为对疾病治疗具有重要指导意义。在第二章工作基础上,第三章通过材料体系的优化设计,制备出超小尺寸GO,并采用环状络合物DOTA代替线状络合物DTPA,从而获得GO-DOTA-Gd纳米材料。该体系的稳定性和安全剂量范围更高,T1加权MRI成像性能也优于GO-DTPA-Gd体系。本博士论文第三章利用GO-DOTA-Gd材料标记人间充质干细胞(hMSCs),体内外实验结果表明GO-DOTA-Gd能够利用T1信号实现对hMSCs的有效标记,并且重要的是该标记行为没有显著影响hMSCs的定向分化性能,进一步表明GO-DOTA-Gd的安全性和应用潜力。  3.本文第四章设计构建了基于磁性纳米粒子的诊疗体系,通过掺杂锰元素和减小粒径的策略,成功制备出具有T1加权MRI成像性能的锰掺杂氧化铁(MnIO)纳米粒子,该纳米粒子在具有成像能力的同时还表现出良好的升温性能,可作为MRI成像和热疗于一体的诊疗纳米粒子。本章进一步在MnIO纳米粒子表面修饰化学变性的牛血清白蛋白(dBSA),形成生理稳定性和血液相容性良好的MnIO-dBSA复合物体系。体内实验进一步表明,该材料体系可以有效增强肿瘤部位的T1信号并且信号持续时间长,同时单次给药并在激光照射下即可达到消除肿瘤的目的。组织学和血液分析结果显示,该诊疗体系没有造成体内主要器官形态和功能的明显损伤。以上实验表明,本论文设计构建的MnIO纳米粒子是一种具有潜在应用价值的可用于TMRI成像介导的光热治疗诊疗一体化平台。
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