骆驼蓬（Peganum harmala）为蒺藜科(Zygophyllaceae)多年生草本植物。骆驼蓬是我国维吾尔族、蒙古族沿用已久的药物，其主要活性成分是生物碱。本课题前期研究发现骆驼蓬总生物碱提取物及其中的骆驼蓬碱（harmaline，HAL）和去氢骆驼蓬碱(harmine，HAR)均具有一定的治疗阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)活性。同时前期研究确定了高效、可行的骆驼蓬总生物碱的提取工艺，制备了HAL和HAR百分含量之和高于50％的总碱提取物，并制定了提取物质量标准，保证了骆驼蓬总生物碱提取物性质的稳定、可靠。本文在前期研究的基础上，对总生物碱提取物的理化性质进行了进一步研究，根据其理化性质和胃肠道吸收特性，设计研制了总生物碱缓释微丸胶囊剂，并对胶囊剂的质量标准进行了研究。　　 1、处方前研究　　 采用高效液相法(HPLC)测定了HAL在蒸馏水、0.1mol.L-1的HC1溶液及pH7.9的磷酸盐缓冲液中的表观油/水分配系数（Kapp），分别为：0.255±0.01、0.170±0.01、4.792±0.17。　　 分别采用沉淀法、指标成分测定法及粒径测定法测定骆驼蓬总生物碱提取物的溶解性及其在不同溶剂中的粒径分布情况。结果表明骆驼蓬总生物碱提取物及其指标性成分HAL、HAR在80%乙醇，95%乙醇及无水乙醇中均具有较好的溶解性，在60%乙醇中溶解性较差，在水中溶解性最差。骆驼蓬总生物碱提取物在不同溶剂中形成混悬液的粒径大小顺序为水＞95%乙醇＞无水乙醇＞80%乙醇＞60%乙醇。这一结果为制剂工艺中溶剂的选择提供了依据，使溶剂的选择更具灵活性。　　 采用经典恒温加速法考察了HAL单体及总碱(指标成分HAL、HAR)在蒸馏水、人工胃液、人工肠液中的稳定性。结果表明，HAL及总碱中的HAL、HAR在蒸馏水、人工胃液、人工肠液中的稳定性均较好。HAL降解符合一级动力学过程，HAL单体在蒸馏水、人工胃液、人工肠液中室温下的有效期预测分别为：0.59年、14.39年、1.09年；总碱中的HAL在在蒸馏水、人工胃液、人工肠液中室温下的有效期预测分别为：1.03年、11.93年、0.45年；总碱中HAR几乎没有降解，有时其含量甚至增加，推测可能是总碱中的HAL或其他成分反应生成了HAR，具体原因尚有待进一步探讨。　　 吸湿性测定结果表明，骆驼蓬总碱提取物有引湿性。因此，在储存过程中应注意防潮，使用前进行干燥。　　 2、缓释微丸的处方工艺研究　　 采用流化床底喷及药物混悬液上药法制备骆驼蓬总生物碱载药微丸。采用单因素法，以收率、上药率、圆整性等质量评价指标为考察项目，对药液处方和流化床工艺参数进行优化。最终确定的药液处方为：总碱提取物80g，HPMC9g，80%乙醇300mL；流化床工艺参数为：进风温度45℃，沸腾压力0.3bar，雾化压力为0.7bar，供液速度1.2mL.min-1。制得粒径分布为0.85-1.00mm，载药量为35%左右的载药微丸。　　 采用流化床底喷装置，以5%羟丙甲基纤维素(HPMC)为包衣液对载药微丸进行隔离衣包衣，包衣增重为2%。以Surelease水分散体为包衣材料，加入适量的HPMC作为致孔剂，流化床底喷法包缓释衣。以包衣增重(X1)、致孔剂用量(X2)作为自变量，以1、4、8h时加权后的（分别以HAL、HAR在总碱中的比例为权重系数，对两者的累积释药百分率进行加权）体外累积释药量(Q1h、Q4h、Q8h)为因变量，进行2因素5水平的星点设计实验(CCD)，采用Design Expert软件对实验数据进行处理，采用效应面法优化后得到优选区域，从中选择包衣增重9.60%，HPMC用量4.45%为最优选包衣处方。经验证试验，制得缓释效果为12h的骆驼蓬总生物碱缓释微丸。释药动力学拟合结果表明，HAL、HAR释药动力学均符合Higuchi方程拟合，微丸中药物释放动力由衣膜扩散、水性孔道扩散、骨架扩散和渗透压作用共同提供。热处理实验对微丸的释药速率无明显影响。考虑到微丸的长期稳定性，包衣完成后对微丸进行60℃热处理12h。　　 3、质量标准研究　　 对骆驼蓬总生物碱缓释微丸胶囊剂的质量标准进行了研究。以HAL、HAR为指标，建立了薄层色谱鉴别法方法和HPLC定量测定方法，并对制剂的释放度进行测定。确定色谱测定条件为：色谱柱：DiamonsilTM C18(5μm，250×4.6mm)色谱柱；流动相：乙腈-乙酸铵缓冲液（3.4g乙酸铵+3mL冰醋酸+500mL水）(21：79)：流速：1mL.min-1；柱温：30℃；检测波长：330nm；进样量：10μL；理论塔板数按HAR计不低于4000；HAL、HAR分离度＞1.5。HAL、HAR均在2-200μg/mL浓度范围内浓度与峰面积呈良好的线性关系。该方法的精密度、稳定性、重复性(RSD均小于2%)均较好，HAL、HAR加样回收率分别为97.70、97.80%，辅料对指标成分含测无影响。　　 考察了释放介质、转篮转速等对药物释放的影响，采用相似系数法（f2法）对制剂释放度的相似性进行评价，建立了骆驼蓬总生物碱缓释微丸体外溶出度测定方法，采用转篮法，转速为100rpm，溶出介质采用半仿生法，前2h为0.1mol.L-1 HC1溶液750mL，后加入250mL0.2mol.L-1磷酸钠溶液，调节使pH为6.8，总体积1000mL。采用HPLC法测定，以外标法计算HAL、HAR的累积释药量并绘制释放度曲线。药物在1h、4h、8h的累积释放量（加权后）应分别相当于标示量的10%-30%，30%-80%，70%以上。　　 以制剂性状，HAL、HAR含量，微丸体外溶出曲线等为考察指标，分别进行了影响因素实验、稳定加速实验以及室温留样考察实验。影响因素实验表明，本品在高温、光照条件下各项指标均无显著变化；在高湿条件下胶囊吸湿增重较大（75%相对湿度放置10h，吸湿增重为5.45%），其它各项指标均符合要求。因此为了保证胶囊质量，本品在包装时应选择密封性好的材料。　　 综上所述，本文在处方前研究的基础上，确定了骆驼蓬总生物碱缓释微丸胶囊剂的处方和制备工艺，制得缓释效果达到12h的缓释微丸胶囊剂；建立了科学、可行的定性、定量质控方法；并对制剂的稳定性进行研究，为骆驼蓬缓释胶囊制剂的贮存、运输条件及有效期的确定提供了科学的依据。