CXCR4、OPG与乳腺癌发生及脊柱转移关系的研究

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背景:脊柱转移癌是指原发于骨外的其他恶性肿瘤,通过血液循环、淋巴循环等途径转移至脊柱而出现的。脊柱转移癌的发病率远较原发性恶性脊柱肿瘤为高,是脊柱肿瘤中的常见类型,具有较高的致残率和死亡率,严重危害人类健康。脊柱转移癌通常好发于成年和老年人,常见发病部位以胸腰椎多见。乳腺癌作为一种常见的恶性肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势。据统计,70%的乳腺癌患者最终结局是死于肿瘤转移,即使乳腺癌原发癌灶经手术完全切除后,肿瘤远处转移仍然是影响乳腺癌患者术后5年存活率的重要因素之一。脊柱转移癌可破坏脊柱骨质,造成脊柱椎节塌陷不稳及脊髓神经受压,导致顽固性疼痛、脊髓神经功能障碍和瘫痪,这些都严重影响患者生活质量和患者生存期。目前,外科治疗日益成为治疗脊柱转移癌的重要手段,在切除转移癌病灶、解除肿瘤的神经压迫、恢复重建脊柱稳定方面具有不可替代的作用。目前发现趋化因子受体不仅高表达于免疫细胞,在某些恶性肿瘤细胞同样也存在高表达。Muler于2001年首先阐述了趋化因子受体与乳癌转移的关系,揭示趋化因子受体与肿瘤转移密切相关。趋化因子受体CXCR4 (CXC chemokine receptor 4, CXCR4)是目前组织表达最为广泛的趋化因子受体之一,在多种恶性肿瘤细胞的生长、侵袭、转移中都有很重要的作用。CXCR4在恶性肿瘤组织中的表达明显高于正常组织,而恶性肿瘤常见转移部位均为CXCR4的配体基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1, SDF-1)表达丰富的器官,SDF-1与CXCR4结合后可使细胞内肌动蛋白丝聚合,形成伪足,从而定向诱导恶性肿瘤细胞迁移到特定的靶器官。此外,CXCR4与其配体SDF-1的相互作用可以促进局部新生血管生成,利于肿瘤生长,在恶性肿瘤的侵袭及转移过程中起重要作用。骨保护素(OPG),也称为破骨细胞生成抑制因子,是一种细胞因子,它可以抑制破骨细胞的产生。目前已报道人类各种恶性肿瘤组织如胃癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、脑瘤、肝癌等组织中的表达均较良性组织增强,其过度表达可促进恶性肿瘤的侵袭性生长。本研究通过检钡(?)CXCR4、OPG在乳腺癌中的表达,探讨其在乳腺癌发生、发展过程中的意义,可从多个方面阐明乳腺癌病因及为其诊断、治疗提供新思路。方法:收集乳腺癌肿瘤组织标本、正常乳腺组织、转移淋巴结、脊柱转移组织标本,构建含182位点的组织芯片一张;应用免疫组织化学方法检测乳腺癌及其对照组织中CXCR4、OPG的表达;观察CXCR4、OPG在肿瘤组织中表达的相关性;研究肿瘤组织中CXCR4、OPG的表达与乳腺癌临床病理参数之间的关系。结果:1.构建一张组织芯片,含182位点,其中80位点为乳腺癌肿瘤组织,22位点为正常乳腺组织,40位点为转移淋巴结组织,40位点为脊柱转移组织。2. CXCR4、OPG蛋白阳性着色定位于胞膜及胞浆,染色呈淡黄、棕黄或棕褐色。CXCR4、OPG蛋白在乳腺癌肿瘤组织内阳性表达率分别为57.5%,65.5%。CXCR4、OPG蛋白阳性着色细胞大多呈片状或弥漫分布,分布区域基本相同,对照组织中阳性细胞呈散在或片状分布,且染色强度均弱于癌组织。统计结果表明CXCR4、OPG在乳腺癌肿瘤组织与对照组织中的表达有显著差异(P<0.05)。3. CXCR4, OPG在转移淋巴结组织内均高表达,阳性表达率分别为65.0%,60.0%。。但与原发灶相比,差别无统计学意义(P>0.05)。CXCR4在脊柱转移组织内高表达,阳性表达率为85.0%,与原发灶相比,差别有统计学意义(P<0.05);OPG在脊柱转移组织内高表达,阳性表达率为70.0%。但与原发灶相比,差别无统计学意义(P>0.05)。4.对免疫组化结果加以研究并用统计学分析发现,CXCR4, OPG在乳腺癌中的表达与年龄、ER.表达、PR表达、肿瘤组织学分级和临床TNM分期无明显相关性(P>0.05);而CXCR4、OPG在乳腺癌中的表达与淋巴结转移密切相关(P<0.05)。结论:1. CXCR4, OPG蛋白在乳腺癌组织中的表达水平明显高于在正常组织中的表达,与乳腺癌的发生、发展密切相关。2. CXCR4, OPG在转移淋巴结组织及脊柱转移组织内高表达,与乳腺癌的转移密切相关。3.乳腺癌中CXCR4, OPG的表达与乳腺癌的淋巴结转移具有相关性,可作为乳腺癌预测淋巴转移的指标。
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