【摘 要】
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研究目的探究四氢生物蝶呤（BH4）及其衍生物二氢生物蝶呤（BH2）、L-生物蝶呤（B）、2-氨基-4-羟基哌啶（P）在放射性肺损伤中的作用及机制。研究方法利用紫外可见吸收光谱探究BH4在电离辐射后的变化,采用CCK8、LDH实验检测BH4、BH2、B、P对电离辐射后人胚肺成纤维细胞（HELF）活力的影响,通过克隆形成实验探究BH4、BH2、B、P对HELF细胞放射敏感性的影响,通过氧自由基（ROS
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研究目的探究四氢生物蝶呤（BH4）及其衍生物二氢生物蝶呤（BH2）、L-生物蝶呤（B）、2-氨基-4-羟基哌啶（P）在放射性肺损伤中的作用及机制。研究方法利用紫外可见吸收光谱探究BH4在电离辐射后的变化,采用CCK8、LDH实验检测BH4、BH2、B、P对电离辐射后人胚肺成纤维细胞（HELF）活力的影响,通过克隆形成实验探究BH4、BH2、B、P对HELF细胞放射敏感性的影响,通过氧自由基（ROS）、一氧化氮（NO）荧光探针检测BH4、BH2、B、P对电离辐射后HELF细胞中ROS及NO水平的影响,利用免疫荧光染色法检测BH4、BH2对电离辐射所致HELF细胞DNA损伤的影响,通过WB验证BH4、BH2对HELF细胞DNA损伤的影响。继而采用薄膜分散法合成担载BH4的脂质体,通过透射电镜、粒度分析、紫外可见吸收光谱表征脂质体的粒径和载药率。构建C57小鼠放射性肺损伤模型,小鼠经照射后,由尾静脉分别给予PBS、BH2、BH4水溶液和担载BH4的脂质体。通过Micro-CT实时观察照射后小鼠的肺部影像,取照射后7天、90天的小鼠肺组织,通过HE染色、Masson染色等方法检测电离辐射后小鼠肺组织损伤的情况,利用免疫组化、免疫荧光、PCR等方法检测肺组织中TGF-β、α-SMA的表达水平,通过ELISA检测小鼠血清中炎症因子的浓度水平。研究结果紫外可见吸收光谱结果显示,电离辐射后BH4的吸收光谱曲线发生偏移,证明其结构发生显著改变;通过CCK8和LDH检测筛选出BH4、BH2、B、P对HELF细胞作用的适宜浓度,相较于BH4的主要氧化衍生物BH2,BH4能显著增强照射后HELF细胞的辐射抗性;相较于BH2、B、P等氧化衍生物,BH4能够更有效减少照后HELF细胞内ROS含量,并恢复照射后HELF细胞内降低的NO水平;此外BH4还能有效减少辐射诱导的HELF细胞中DNA损伤,WB结果也表明BH4处理的HELF细胞中辐射诱导的DNA双链断裂数量减少。电镜结果显示担载BH4的脂质体的粒径约100 nm,分布均匀,且在水溶液中分散稳定;脂质体的BH4包封率在50-70 wt%,随脂药比增加而增加。CT扫描结果显示,照射后30天,小鼠肺组织结构未有明显改变;照射后90天,小鼠肺组织中支气管增粗,与BH2相比,BH4及担载BH4的脂质体能够改善肺结构;HE染色结果验证了 BH4及担载BH4的脂质体能够改善照射后肺组织的结构。Masson结果显示,照射后90天,肺组织中出现明显的胶原沉积,BH4及担载BH4的脂质体能够减少肺组织中胶原的含量;ELISA结果显示,照射后7天和90天,血清中炎症因子IL8、TGF-β的浓度升高,BH2、BH4一定程度地降低了因子含量;PCR结果显示,照射后90天,肺组织中TGF-β、α-SMA的含量升高,BH4及担载BH4的脂质体有效降低了因子含量。研究结论相较于氧化衍生物BH2、B、P,BH4可更有效防护电离辐射对人胚肺成纤维细胞的损伤;BH4也可更有效防护放射放射性肺损伤;脂质体载药体系在一定程度上减轻了放射性肺纤维化的发生。
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