糖尿病是一种以胰岛β细胞胰岛素分泌不足和（或）外周组织胰岛素抵抗为主要特征的慢性代谢性疾病,其患病率逐年升高。胰岛β细胞功能衰竭是1型糖尿病及2型糖尿病的共同特征,近年来胰岛β细胞已成为研究糖尿病发病机制及治疗的焦点。microRNAs（miRNAs）是一类长度为21-25个核苷酸的非编码小分子RNA,通过与靶基因mRNA的3’端非翻译区（3’UTR）互补结合发挥转录后调节的作用,近年来许多研究表明miRNAs在胰岛β细胞数量和功能中发挥着重要作用。高脂饮食（HFD）小鼠是研究胰岛β细胞代偿性增殖和功能变化的一种常用模型,以此模型为切入点,我们发现与正常饮食小鼠胰岛相比,HFD小鼠胰岛中miR-103表达上调,我们推测miR-103可能在HFD小鼠胰岛形态或功能改变中发挥着重要的作用。为了研究miR-103在成熟胰岛β细胞中的具体作用,我们构建了pTRE-miR-103转基因小鼠,与我们前期工作成功构建的Ins1-rtTA小鼠交配后得到双阳性的转基因小鼠即miR-103小鼠。Ins1-rtTA小鼠的Ins1启动子在胰岛β细胞外的其他组织无异位表达,特异性高,且此小鼠构建时不带有hGH微小基因。最近研究表明以往多数胰岛β细胞特异性转基因小鼠在构建时为了增加目的基因的表达效率往往会带有hGH微小基因,使胰岛β细胞产生类似妊娠时变化,干扰对胰岛β细胞特异性转基因小鼠代谢表型的判定。因此Ins1-rtTA小鼠是一个非常适合于研究特定基因在胰岛β细胞中功能的工具小鼠。miR-103小鼠在多西环素（Doxycycline,简称Dox）的诱导下(即miR-103+Dox小鼠)仅在成熟胰岛β细胞特异性过表达miR-103。我们利用miR-103+Dox小鼠深入探讨了miR-103在成熟胰岛β细胞中的作用及相关的分子机制。研究结果表明miR-103+Dox小鼠出现了明显的高血糖以及糖耐量受损的表型,葡萄糖刺激后血清中胰岛素分泌水平明显低于对照组。miR-103+Dox小鼠原代胰岛在葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平与对照组相比也明显降低,电生理实验表明miR-103+Dox小鼠胰岛β细胞在高糖刺激后细胞内Ca2+浓度与对照组相比并没有显著的差异,但高糖刺激后膜电容增加的幅度明显比对照组低。与对照组相比,miR-103+Dox小鼠胰腺和胰岛中的胰岛素含量明显降低,电镜结果显示胰岛素囊泡总数目显著减少。然而,miR-103+Dox小鼠胰岛β细胞的增殖、凋亡以及数量与对照组相比均无明显差异。利用miRNA靶基因预测网站等生物信息学分析方法,结合原代胰岛和体外细胞系实验我们进一步发现miR-103在成熟胰岛β细胞中通过负性调控靶基因Dicer1,使成熟胰岛β细胞中许多关键miRNAs的成熟发生障碍,转录抑制因子表达上调,从而抑制胰岛素的转录,降低成熟胰岛β细胞中胰岛素合成和分泌,导致miR-103+Dox小鼠出现糖调节受损的表型。综上所述,本研究以HFD小鼠胰岛为切入点,发现miR-103在HFD小鼠胰岛中表达升高,我们成功构建了仅在成熟胰岛β细胞特异性过表达miR-103的转基因小鼠,在动物整体水平观察了miR-103在成熟胰岛β细胞中的具体作用,发现miR-103在成熟胰岛β细胞中直接靶向Dicer1,使成熟胰岛β细胞中许多关键miRNAs的成熟发生障碍,从而降低胰岛素的合成和分泌,导致miR-103+Dox小鼠出现糖调节受损。此研究丰富了对于关键miRNA在成熟胰岛β细胞中的功能及作用机制的认识,在一定程度上解释了高脂饮食在T2DM发生发展过程中的作用,为未来以miRNA或其靶基因为干预靶点的糖尿病的药物研发提供了新的思路。