胃癌是世界发病率排名第四的恶性肿瘤,并且死亡率排在恶性肿瘤的第二名。胃癌在东亚地区的发病率极高,2008年,全球共有一百万人罹患胃癌,其中74%的发病人口在东亚,47%在中国。尽管目前普遍认为胃癌的发生主要和幽门螺旋杆菌感染有关,但癌基因的扩增、抑癌基因的突变和缺失也是造成胃癌发生和进展的重要因素。其中,染色体扩增导致的癌基因扩增对胃癌的发生非常关键,也是治疗的重要靶点,如胃癌中ERBB2的扩增与不良预后显著相关,赫赛汀这样靶向ERBB2的单抗是治疗胃癌的有效手段。然而,目前人们对影响胃癌发生发展的基因并未完全了解,基于这些扩增基因开发的药物也非常有限,因此胃癌的治疗方式仍然是以手术和化疗为主,靶向药物除了ERBB2和VEGFR的抑制剂或单抗外,应用的数量极为有限。因此,探索影响胃癌发生发展的癌基因,对于寻找治疗胃癌的靶点和分子标志物,具有非常重要的意义。以往的研究发现,染色体的8q24区段是胃癌的扩增高发区段,其中就包括著名的癌基因c-MYC,促进肿瘤增殖、侵袭转移、血管形成等一系列恶性的生物学行为。通过对胃癌8q24区段基因的分析,我们发现糖基磷脂酰肌醇转移酶GPAA1在胃癌中扩增,并且通过GEO数据库的分析,发现GPAA1在癌组织中的表达量显著高于癌旁组织。通过在mRNA和蛋白水平检测GPAA1在各胃癌细胞系中的表达,我们选取了高表达GPAA1的细胞株进行敲减,发现干扰GPAA1的表达能够显著抑制胃癌细胞的增殖、细胞G1-S期转化以及细胞的侵袭转移。同样的,体外实验表明过表达GPAA1能够显著增强细胞的增殖、细胞周期以及侵袭转移。在动物体内实验中,我们发现过表达GPAA1能够明显促进肝转移以及肿瘤生长。机制方面,发现GPAA1能够上调转移相关的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,如MMP家族,促进肝转移。此外,GPAA1能够促进大量糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白在细胞膜上富集,从而促进脂筏的形成,促进ERBB信号通路的激活,从而增进肿瘤生长。基于临床数据的分析,我们发现GPAA1在胃癌中高表达,并且和ERBB2的表达呈正相关。生存分析表明,高表达GPAA1和胃癌的不良预后正相关,并且GPAA1是胃癌预后的独立风险因素。将GPAA1和ERBB2表达联合进行预后分析,发现同时高表达二者的胃癌患者生存期显著低于其它表达类型。综上,本研究探索了胃癌中异常表达的糖基磷脂酰肌醇转移酶GPAA1,阐明了该基因在胃癌中的表达模式、细胞功能和分子机制,为胃癌发病机制的探索提供了新的理论基础。同时,GPAA1作为酶的生化属性,可以考虑设计靶向它的抑制剂或是单抗,具有一定的临床转化价值。