目的:女性罹患慢性肾脏病的数目显著低于男性,且进展至终末期肾脏病的速度也明显低于男性,但是这种保护作用在女性进入绝经后期逐渐消失。雌激素的撤退无法完全解释绝经后女性肾功能恶化,提示可能存在其他因素参与调控肾脏疾病发展并发挥重要作用。实际上,绝经所引起的激素改变不仅仅表现为血清雌激素水平的降低,同时伴有FSH水平的剧增。高循环FSH水平可能参与绝经相关的病理改变的现象已经引起人们关注。目前尚无流行病学调查和基础研究探讨FSH与慢性肾脏病的关系。本研究基于华东地区代谢性疾病的调查数据,旨在评估FSH与绝经后女性慢性肾脏病的相关性,进一步明确FSH在慢性肾脏病中的作用及其作用机理。方法:临床研究:本研究共纳入3055名绝经后女性,所有受试者均完成病史信息和样本采集。以FSH为自变量,e GFR为因变量,采用线性回归方法分析FSH与绝经后女性e GFR之间的相关性;将血清FSH进行四分位,以最小组为参考组,采用logistic回归方法分析FSH四分位分别与绝经后女性肾功能降低、慢性肾脏病之间的相关性。动物研究:选取8周龄雌性C57BL/6小鼠,随机分为四组:假手术组（n=6）,去卵巢组（n=7）,去卵巢+Gn RHa组（n=7）,去卵巢+Gn RHa+FSH组（n=8）。通过去卵巢手术和药物注射构建高FSH水平动物模型,6周造模完成后取其血液、尿液、肾脏等样本,检测血、尿肾功能、性激素等生化指标,组织免疫荧光判断FSHR的定位和表达,组织形态学观察细胞外基质的沉积;q PCR和蛋白质印迹检测纤维化相关基因的表达。体外研究:选取人肾小管上皮细胞株HK-2,Western blot检测FSH干预HK-2细胞所影响的信号通路,并利用信号通路抑制剂LY294002和FSHR si RNA处理细胞,验证不同分子信号对FSH所致间质纤维化表型的作用。选取小鼠巨噬细胞株Raw264.7,q RCR与Transwell实验分别检测FSH对巨噬细胞的极化和迁移。结果:1.随着FSH四分位的逐渐升高,绝经后女性肾功能降低和CKD的患病率均显著增加（P for trend<0.001）,分别从61.1%上升至75.2%,4.9%至10.1%;2.校正年龄、性激素、吸烟、城市/农村等因素,FSH与绝经后女性eGFR的相关性为B-10.27,（95%CI-11.50,-9.04,P for trend<0.001）;同样校正这些因素,FSH最大四分位组绝经后女性罹患肾功能降低、CKD的风险较参考组均上升3倍（P for trend<0.001）;3.功能性FSHR主要表达在肾小管,集中于上皮细胞的管腔面。去卵巢+Gn RHa+FSH组小鼠相对于去卵巢+Gn RHa组,肾脏指数、24h尿蛋白、血肌酐和尿素氮水平以及细胞外基质沉积显著增加（P<0.05）,纤维化相关基因PAI-1、Fibronectin、Collagen IV m RNA和蛋白水平均显著升高（P<0.05）;4.FSH刺激HK-2细胞后,纤维化相关基因PAI-1、Fibronectin、Collagen IV转录和蛋白水平呈时间和浓度依赖性显著升高。HK-2细胞p AKT、p GSK-3β及β-catenin蛋白水平明显增加。LY294002和FSHR si RNA能够部分阻断上述表型变化;5.FSH刺激巨噬细胞后iNOS、TNF-α、IL-1β等M1型标志因子的mRNA水平显著升高（P<0.05）;Transwell实验结果显示FSH刺激HK-2细胞的上清液组下室巨噬细胞阳性的面积相对于对照组显著增加（P<0.05）,同时上清液中趋化因子IL-8水平显著上升（P<0.05）。结论:1.华东地区人群血清FSH水平越高,罹患肾功能下降和CKD的绝经后女性越多;2.循环中FSH水平与绝经后女性e GFR成负相关,与绝经后女性发生肾功能降低、CKD的风险均成正相关,这种相关性独立于年龄、雌激素、黄体生成素、经济差异等;3.循环高FSH水平能够引起小鼠肾功能异常和间质纤维化改变;4.FSH与FSHR结合激活AKT/GSK-3β/β-catenin信号通路参与和调控肾脏间质纤维化,从而加速绝经后女性慢性肾脏病的进展;5.FSH一方面促进巨噬细胞向M1型极化加重病变组织周围的炎症环境,另一方面刺激肾小管上皮细胞分泌趋化因子（IL-8）趋化巨噬细胞向损伤区域迁移进而加重肾脏间质纤维化。