【摘 要】
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【研究背景】慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范围内的公共卫生问题。虽然近年来在慢阻肺症状治疗和预防急性加重方面取得了较多进展,但在改善疾病进展或影响死亡率方面进展甚微。慢性阻塞性肺病是一种复杂的疾病,具有多种亚表型,不仅影响肺部,还影响心血管、胃肠道和免疫系统,其机制还不完全了解。近年来,微生物组尤其是肠道微生物组的作用引起了广泛关注,一些证据表明肠道菌群的失调会导致疾病发生。此外,通过动物模型
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【研究背景】慢性阻塞性肺疾病(COPD)是世界范围内的公共卫生问题。虽然近年来在慢阻肺症状治疗和预防急性加重方面取得了较多进展,但在改善疾病进展或影响死亡率方面进展甚微。慢性阻塞性肺病是一种复杂的疾病,具有多种亚表型,不仅影响肺部,还影响心血管、胃肠道和免疫系统,其机制还不完全了解。近年来,微生物组尤其是肠道微生物组的作用引起了广泛关注,一些证据表明肠道菌群的失调会导致疾病发生。此外,通过动物模型和人体的粪便移植,肠道菌群与人类多种疾病的发病机制之间的关联已被确定。但是,关于肠道菌群是否参与慢性阻塞性肺疾病的发病,目前仍知之甚少。虽然COPD主要被认为是一种呼吸道疾病,但它通常与慢性胃肠道疾病同时发生。最新的研究已经将肠道微生物组成和功能的变化与肺部疾病的发展联系起来(即“肠-肺”轴),但关于COPD与“肠-肺”轴的研究很少。慢性阻塞性肺病患者肠道微生物群的特征仍有待确定,同时肠道菌群对慢性阻塞性肺疾病进展的贡献尚不清楚。【研究目的】本研究的目的是探讨肠道菌群变化是否与慢性阻塞性肺疾病的进展相关。【研究方法和结果】第一部分:慢阻肺患者肠道菌群特征分析方法我们收集了符合入组标准的73例健康人,101例慢阻肺患者(其中67名GOLDⅠ-Ⅱ级,34例GOLDⅢ-Ⅳ级)的粪便标本并对其进行16S r RNA测序和短链脂肪酸(SCFAs)浓度检测,通过生物信息学分析其肠道菌群特征和代谢产物差异。结果1、与健康对照组相比,慢阻肺患者尤其是COPD III-IV级患者其肠道菌群特征呈现出微生物丰度和多样性下降。2、慢阻肺患者肠道菌群组成与对照组相比存在显著性差异,并且以普氏菌属(Prevotella)肠型为主。3、肠道菌群代谢产物短链脂肪酸(SCFAs)在慢阻肺患者粪便中的浓度显著下降。第二部分:慢阻肺患者肠道菌群失调对肺部炎症的影响研究方法将45只C57BL/6小鼠随机分为三组,在统一口服联合抗生素3周后接种来自健康对照组(Health),COPDⅠ-Ⅱ和COPDⅢ-Ⅳ级患者的粪便(3次/周,共4周)。通过16Sr RNA测序评估肠道菌群变化,组织学分析评估肺组织结构变化,流式细胞术测定T/B淋巴细胞的改变,细胞因子试剂盒检测血清细胞因子的变化,蛋白免疫印迹检测慢阻肺相关蛋白水平的改变。结果1、C57BL/6小鼠联合应用抗生素3周后肠道菌群丰度显著下降,在接种健康对照组和COPD组粪便后肠道菌群丰度和多样性显著回升。2、通过COPD供体粪便移植给受体小鼠后,观察到受体小鼠机体和肺部炎症升高,气道粘液和气道重塑相关蛋白表达显著增多。第三部分:肠道菌群失调在慢阻肺发病过程中的作用研究方法将60只C57BL/6小鼠随机分为四组,在统一口服联合抗生素3周后接种来自PBS、健康对照组(Health)、COPDⅠ-Ⅱ级和COPDⅢ-Ⅳ级患者的粪便(2次/周),同时暴露于生物燃料5个月(6h/天,共150天)。研究终止后通过小鼠肺功能仪检测四组间小鼠的肺功能,组织学分析肺组织的结构变化,流式细胞术测定T/B淋巴细胞,细胞因子试剂盒检测血清炎症因子,蛋白免疫印迹技术检测与慢阻肺相关蛋白的表达。结果1、联合粪菌移植和生物燃料暴露后,移植慢阻肺患者粪便的小鼠,尤其移植来自COPDIII-IV级患者粪便的小鼠表现出更差的肺功能和更加严重的肺气肿改变。2、COPDIII-IV级患者粪便的小鼠粘液分泌增多和气道重塑更为显著。【结论】1.COPD患者存在肠道菌群失调和有益的细菌代谢产物减少。2.COPD患者肠道菌群可诱导小鼠肺部产生COPD样炎症改变。3.COPD患者肠道菌群在小鼠模型中促进了COPD的进展。4.证实了“肠-肺”轴在慢阻肺致病中的作用。
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