【摘 要】
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恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命健康和社会发展的疾病。因此,寻找和开发低毒、高效的小分子抑制剂成为治疗恶性肿瘤的重要课题。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与恶性肿瘤关系密切,是目前抗肿瘤药物研发的重要靶标。然而,现阶段临床使用的药物选择性差、毒副作用大以及成药性低。我们拟以MMP-2和MMP-9为研究靶点,运用分子模拟技术,筛选天然黄酮,以获得低毒高效的抗肿瘤抑制剂
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恶性肿瘤已成为严重威胁人类生命健康和社会发展的疾病。因此,寻找和开发低毒、高效的小分子抑制剂成为治疗恶性肿瘤的重要课题。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与恶性肿瘤关系密切,是目前抗肿瘤药物研发的重要靶标。然而,现阶段临床使用的药物选择性差、毒副作用大以及成药性低。我们拟以MMP-2和MMP-9为研究靶点,运用分子模拟技术,筛选天然黄酮,以获得低毒高效的抗肿瘤抑制剂,为药物研究提供理论依据。主要研究工作如下:（1）对接软件的性能评估:采用三种对接软件SYBYL Surflex-Dock、AutoDock Vina和AutoDock,评估了MMP-2和MMP-9与原配体的结合能力,结果显示打分函数均较高,说明配体分子与靶标结合较好;可视化分析表明它们均能与关键残基形成氢键,KISS score值均高于0.7,说明氢键还原程度较高。SYBYL Surflex-Dock在对接稳定性方面表现最佳,AutoDock Vina软件在对接构象方面优于AutoDock软件。综合以上因素,挑选SYBYL Surflex-Dock和AutoDock Vina软件用于MMPs的虚拟筛选。（2）MMP-2潜在天然黄酮抑制剂筛选:从类药性出发,筛选出2687种黄酮。通过三轮分子对接与ADMET预测,得到12种候选化合物,并精选5种进行可视化分析,发现它们均与关键残基Leu84有氢键作用,且都位于关键位点S1’口袋。此外,Gromacs分子动力学模拟研究表明Quercetagetin与MMP-2有较强的相互作用,优于初始对接构象。（3）MMP-9潜在天然黄酮抑制剂筛选:采用SYBYL Surflex-Dock和AutoDock Vina软件对天然黄酮化合物进行虚拟筛选,通过三轮分子对接以及ADMET预测,得到10种候选化合物,并精选5种进行可视化分析,发现它们与关键残基Gly186、Leu188、His401、Tyr423和Arg424有氢键作用。Gromacs分子动力学模拟研究表明Isosilybin A、Silybin B与MMP-9的关键活性氨基酸均有作用,并深入S1’疏水口袋,其中Silybin B还与Zn2+有螯合作用。综上所述,采用分子对接与分子动力学模拟技术,从天然黄酮化合物中成功筛选出MMP-2、MMP-9抑制剂,这既为基于MMP-2和MMP-9靶标的新药开发提供研究依据,又为天然黄酮化合物开发利用奠定理论基础。
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