【摘 要】
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恶性黑色素瘤是最为致命和威胁性最大的皮肤癌之一,有着高复发性、易转移性和低存活率等显著特点,近年来发病率和死亡率不断攀升。化学治疗是目前恶性黑色素瘤治疗的主要手段之一。然而毒副作用是化疗药物应用于临床的主要障碍。因此为了解决这个问题,我们基于恶性黑色素瘤细胞中高水平的活性氧物种（ROS）和高表达的酪氨酸酶（TYR）,提出了双重生物标记物逐级诱导的前药策略,并进行了以下研究:1、首先合成了代表性前药
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恶性黑色素瘤是最为致命和威胁性最大的皮肤癌之一,有着高复发性、易转移性和低存活率等显著特点,近年来发病率和死亡率不断攀升。化学治疗是目前恶性黑色素瘤治疗的主要手段之一。然而毒副作用是化疗药物应用于临床的主要障碍。因此为了解决这个问题,我们基于恶性黑色素瘤细胞中高水平的活性氧物种（ROS）和高表达的酪氨酸酶（TYR）,提出了双重生物标记物逐级诱导的前药策略,并进行了以下研究:1、首先合成了代表性前药:香豆素-喹唑啉酮-苄基硼酸结合物（CQBA）和香豆素-喹唑啉酮-苄基硼酸频哪醇酯结合物（CQB）,并采用核磁共振表征了化合物的结构。2、通过体外实验验证了前药CQBA/CQB逐步诱导的反应特征。高效液相色谱分析结果表明前药CQBA/CQB在被过氧化氢诱导后形成了新的化合物香豆素-喹唑啉酮-苯酚结合物（CQP）。质谱分析结果表明CQP能被酪氨酸酶特异性氧化为香豆素-喹唑啉酮-邻醌结合物（CQQ）。3、采用细胞毒性实验探究了前药CQBA/CQB诱导黑色素瘤细胞死亡的高选择性。结果显示前药CQBA可诱导黑色素瘤细胞死亡,其IC50为17.01μM,对其他细胞则无明显毒性,IC50均大于100μM。4、细胞成像表明前药CQBA能选靶向细胞的线粒体,共定位系数达84%。并且前药CQBA/CQB的诱导会造成黑色素瘤细胞内活性氧水平升高5倍或3倍之多,谷胱甘肽耗竭一半以上,破坏细胞的氧化还原平衡。此外,该前药还会导致黑色素瘤细胞在G0/G1期停滞,干扰细胞周期和复制。免疫印迹实验结果表明前药CQBA/CQB诱导后细胞内凋亡执行蛋白Caspase 3发生切割,铁死亡关键性蛋白GPX4表达量下降,意味着细胞凋亡和铁死亡的发生。5、最后通过建立黑色素瘤移植小鼠模型,进一步研究了前药CQB在体内的抗肿瘤活性。结果显示注射CQB药物后,小鼠肿瘤体积明显减小,主要器官未见明显病变。这充分证明了前药CQB在体内的良好抗肿瘤活性和药物安全性。总之,这种逐级诱导的前药策略能精准的靶向黑色素瘤细胞并诱导其程序性死亡,大大降低了药物的毒副作用,丰富了多种生物标志物逐级诱导的前药策略,为未来黑色素瘤的精准治疗提供了新思路。
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